서     론 

   의학 기술의 발전은 수명을 15년에서 20년까지 증가시켰고 세계적으로 노인 인구의 비율이 빠르게 증가하고 있다.²²⁾ 노인 환자의 경우 신체 전반적인 생리적 기능의 감소와 동반 질환이 많아 뇌출혈에 의한 내과적 합병증이 발생할 가능성이 높다. 우리나라를 비롯한 선진국에서 고령화가 빠르게 진행되고 있지만 이에 비해 초고령 노인에서 고혈압성 뇌출혈에 대한 연구는 현재까지 소수이다. 이전 연구들에 의하면 초고령 노인들에서의 고혈압성 뇌출혈은 젊은 연령 군과 몇 가지 다른 특성을 가지고 있다.¹⁾⁸⁾ 그러나 초고령 노인들에서 노화 과정과 연관된 뇌출혈의 병리 생태, 임상 양상, 예후 인자 등은 확실히 밝혀져 있지 않다. 
   본 저자들은 80세 이상의 초고령 노인들에서 발생한 고혈압성 뇌출혈의 임상적 특성과 예후에 대한 예측 인자에 대해 연구하고자 한다. 

대상 및 방법 

   2001년 1월부터 2005년 12월까지 본원 신경외과에서 고혈압성 뇌출혈로 진단되어 입원 치료를 받았던 228명의 환자들 중 80세 이상의 28명 환자를 대상으로 후향적 연구를 시행하였다. 이차적 원인에 의한 출혈이 의심되는 경우 혈관 조영술을 시행하였고, 두개강 내 동맥류, 뇌종양, 뇌혈관 기형, 두부 외상에 의한 출혈들은 연구 대상에서 제외되었다. 대조군은 80세 미만의 고혈압성 뇌출혈이 있는 200명의 환자로 하였다. 
   의무 기록 및 두부 전산화 단층 촬영을 바탕으로 나이, 성별, 흡연, 음주, 고혈압, 당뇨 등의 위험 인자들, 내원 시 혈압 측정치, 내원 시 신경학적 결손 정도, 수술 여부, 방사선학적 소견, 검사실 검사 결과를 조사하였다. 모든 환자들은 내원 시 기본적인 신경학적 검사 후 두부 전산화 단층 촬영을 받았고, 기본적인 검사실 검사들을 받았다. 금식이 필요한 검사들은 다음날 아침 공복 상태에서 시행되었다. 내원 시 두부 전산화 단층 촬영에서 뇌출혈의 위치, 혈종의 양, 뇌실 내 출혈 여부 등을 조사하였다. 혈종의 양은 ABC/2(A, B: 가장 큰 직경, C: 수직 직경) 공식을 사용하여 계산하였다.³⁾ 치료 결과는 의무 기록을 바탕으로 재원 기간, 30일 중증 장애 빈도, 30일 사망률과 원내 사망률을 조사하였다. 중증 장애는 modified Rankin 등급 점수 4 또는 5인 경우로 하였다. 흡연은 현재 담배를 피우는 경우로 하였고, 음주는 정확한 양을 알 수 없어 주당 3회 이상 마시는 경우로 하였다. 신경학적 결손의 정도는 글라스고우 혼수 등급 점수로 표시했고, 혼수상태(coma)는 내원 당시 글라스고우 혼수 등급 점수가 8 이하인 경우로 정의하였다. 
   두 집단 간의 차이는 SPSS 15.0을 사용하여 명목 변수의 경우 교차 분석(chi-square test) 또는 Fisher의 정확한 검정(Fisher's exact test), 연속 변수의 경우 독립 표본 T-검정(independent sample T-test) 또는 Mann-Whitney U 검정을 이용하였고, 독립 예측 인자들을 결정하기 위해 다변량 로지스틱 회귀 분석(전진 단계 방법)을 사용하여 95% 신뢰 구간에서 우도비(odds ratio)를 구하였다. 나이 군에 따른 차이를 보기 위해 80세 이상 군과 80세 미만 군에 대해 각각 시행되었다. p 값이 0.05 이하인 경우 통계적으로 유의한 차이가 있다고 판정하였다. 

결     과 

   고혈압성 뇌출혈 환자 중 80세 이상의 노인은 28명(12.3%) 이었다. 위험 인자, 임상적 특징 및 방사선학적 특징, 예후를 분석하였으며, 80세 미만의 대조군과 비교된 결과는 Table 1과 같다. 나이는 80세에서 94세까지 분포되어 있었으며 평균 나이는 84.4세(표준 편차: 3.9)였다. 성별은 남자가 9명(32.1%), 여자가 19명(67.9%)으로 여자에서 약 2배 정도 높았다. 내원 시 수축기 혈압은 두 집단 간에 차이가 없었으나, 확장기 혈압은 80세 이상 군에서 92.0 mmHg(표준 편차: 25.9)로 대조군 101.9 mmHg(표준 편차: 24.6)보다 통계적으로 유의하게 낮았다(p=0.049). 뇌출혈의 위치는 80세 이상군에서 피질 하 출혈이 21.4%로 대조군 15.0% 보다 다소 높았고, 뇌교 출혈은 80세 미만 군에서 11.5%로 대조군 7.1% 보다 높았으나 통계적 유의성은 없었다. 혈종의 양, 뇌실 내 출혈은 두 집단 사이에 큰 차이가 없었다. 내원 시 백혈구 수는 80세 이상 군에서 대조군보다 유의하게 낮았으며(p=0.048), 혈청 알부민도 80세 이상 군에서 유의하게 낮았다(p=0.017). 입원 30일에 측정한 중증 장애의 빈도는 두 집단 간에 큰 차이가 없었지만, 입원 30일 사망률은 80세 이상군에서 35.7%로 대조군 19.0%보다 통계적으로 유의하게 높았다(p=0.042). 또한 원내 사망률도 80세 이상 군에서 42.9%로 대조군 24.5%에 비해 유의하게 높았다(p=0.040).
   단변량 분석에서 80세 이상 군에서 혈종의 양(p=0.003), 혼수상태(p=0.001), 백혈구 수(p=0.005)와 aspartate aminotransferase(p=0.023)는 30일 사망과 연관이 있었다(Table 2). 80세 이상 군에서 30일 사망 원인으로는 뇌부종 및 뇌간 기능 부전 4명(40%), 급성 호흡 곤란 증후군 4명(40%), 폐렴 1명(10%), 그리고 심근 경색증 1명(10%)으로 뇌출혈 자체보다는 내과적 합병증에 의한 사망이 많았다(Fig. 1). 
   혈종의 양, 혼수상태, 뇌실 내 출혈, 백혈구 수, 혈소판 수와 aspartate aminotransferase의 6 가지 변수에 대해 다변량 회귀 분석을 시행하였다. 80세 미만 군에서는 혈종의 양(우도비 1.02, 95% 신뢰구간 1.00~1.04, p=0.049), 혼수상태(우도비 6.85, 95% 신뢰구간 2.33~20.21, p ＜ 0.001), 뇌실 내 출혈(우도비 3.19, 95% 신뢰구간 1.19~8.54, p=0.021)과 aspartate aminotransferase(우도비 1.03, 95% 신뢰구간 1.01~1.05, p=0.001)가 30일 사망과 독립적으로 연관되어 있었다. 반면 80세 이상 군에서는 혼수상태(우도비 25.5, 95% 신뢰구간 2.36~275.74, p=0.008)만이 30일 사망의 독립 예측 인자였다(Table 3). 

고     찰 

   정상 뇌는 청소년기 이후에 노화가 시작되며 나이가 증가함에 따라 서서히 위축이 진행된다.⁷⁾¹¹⁾ 뇌의 노화에 대한 한 병리학적 연구에 의하면 뇌 위축, 신경 세포 손실과 세포 내, 세포 외에 특정 단백질 응집체의 존재는 노화 과정에 있는 뇌의 가장 흔한 소견들이다.²⁵⁾ 육안으로 뇌 위축은 주로 대뇌 피질 위축과 뇌실 크기의 증가에 의한다. 대뇌 피질은 청소년기 이후 나이가 들어감에 따라 감소되지만, 대뇌 백질은 출생 후 40세까지 서서히 증가하다가 50세 이후에 감소된다.²³⁾ 또한 뇌 위축은 여자보다 남자에서 더 일찍 시작되며 더욱 빠르게 진행된다.⁷⁾²⁹⁾ 
   본 연구에서 고혈압성 뇌출혈이 있는 80세 이상의 초고령 노인들은 젊은 연령 군과 다른 몇 가지 특징을 가지고 있었다. 80세 이상 군에서 고혈압성 뇌출혈은 여자에서 67.9%로 높은 빈도를 보였다. 이전 연구에서도 초고령 노인들에서 고혈압성 뇌출혈은 여자에서 높은 빈도를 보였는데,^1)2)27) 아마 노인들에서 여자의 비율이 더 높은 데서 기인하는 것 같다. 
   고혈압성 뇌출혈이 있는 노인들에서 내원 시 확장기 혈압은 젊은 연령 군에 비해 낮은 경향을 보인다. 본 연구와 유사하게 이전에도 고혈압성 뇌출혈을 가진 초고령 노인들에서 내원 시 확장기 혈압이 낮다는 보고가 있다.⁸⁾ 이는 노인에서의 고혈압이 젊은 연령 군의 고혈압과 다른 양상을 보이는 것과 관계가 있을 수 있다.^6)14)20) 고혈압은 나이에 따라 증가하기 때문에 노인들에서 유병율이 높다.¹³⁾²⁰⁾ Framingham Heart Study¹⁴⁾에 의하면 수축기 혈압은 30세부터 84세까지 지속적으로 증가하지만 확장기 혈압은 60세 이후부터 감소하는 경향을 보인다. 이는 50대 이후부터 중심 동맥 경직(large artery stiffness)이 증가하고 반사파의 조기 도달 때문에 수축기 혈압은 상승하고 확장기 혈압은 하강하는데 기인한다. 이로 인해 노인들에서 확장기 혈압이 90 mm Hg 이하인 수축기 고혈압이 잘 발생된다. 
   초고령 노인들에서 뇌출혈의 위치는 젊은 연령 군과 차이가 있을 수 있지만 아직까지 확실하지 않다. 이전의 한 연구는 85세 이상의 노인들에서 다발성 출혈이 빈도가 높지만 출혈 부위는 차이가 없다고 했다.¹⁾ 반면 최근 연구들은 나이와 출혈 부위가 연관이 있다고 했는데, 노인에서 시상부 출혈의 빈도가 높으며, 나이가 증가할수록 뇌실 내 출혈의 빈도가 높다고 했다.⁸⁾²⁴⁾ 그러나 본 연구에서 나이 군에 따른 뇌출혈 위치의 뚜렷한 차이를 발견할 수 없었다. 노인에서 뇌출혈의 위치와 연관해 대뇌 아밀로이드 혈관병증(cerebral amyloid angiopathy)의 중요성을 간과할 수 없다. 노인에서 이 질환은 고혈압과 더불어 뇌출혈의 중요한 원인 중 하나이다. 이전 연구에 의하면 대뇌 아밀로이드 혈관병증은 80세 이상 노인의 50%이상에서 발견된다.¹⁹⁾ 이 질환은 노인에서 피질 하 출혈의 주요 원인으로 잘 알려져 있다.^{10)12)16)17)26)28)} 그러나 이전의 연구¹⁾와 유사하게 본 연구에서도 80세 이상의 노인에서 피질 하 출혈의 빈도는 젊은 연령에 비해 유의하게 높지 않았다. Broderick 등⁵⁾은 66명의 피질 하 출혈의 위험 인자에 대한 연구에서 고혈압은 피질 하 출혈의 가장 중요한 위험 인자라고 했다. 이와 같은 결과로 볼 때 고혈압은 노인에서도 가장 중요한 뇌출혈의 위험 인자이다. 
   Interleukin-6, fibrinogen, 백혈구 수, 알부민 등은 뇌졸중에서 급성기 반응(acute phase response) 물질로 작용하며 예후와 연관성이 있다.⁹⁾ 본 연구에서도 초고령 노인들에서 내원 시 백혈구수와 혈청 알부민이 젊은 연령 군에 비해 낮은 결과를 보였다. 이런 결과는 뇌출혈이 있는 초고령 환자들에서 영양 결핍 또는 급성 뇌졸중에 대한 생리적 반응의 차이에 기인할 수 있다. 
   내원 당시 의식 수준, 혈종의 양과 뇌실 내 출혈은 고혈압성 뇌출혈의 예후에 영향을 미치는 가장 중요한 인자들이다.^{4)18)21)23)30)} 그러나 초고령 노인들에서 뇌출혈의 예후 인자는 현재까지 알려진 예후 인자와 다를 수 있다. Chiquete 등⁸⁾은 뇌출혈이 있는 초고령 노인들에서 글라스고우 혼수 등급 점수만이 원내 사망률에 대한 독립 예측 인자라고 보고 했다. 본 연구에서도 초고령 노인들에서 글라스고우 혼수 등급 점수는 30일 사망과 독립적으로 연관되어 있었고, 혈종의 양과 뇌실내 출혈은 30일 사망에 대한 독립 예측 인자가 아니었다. 다시 말하면 노인들에서 내원 당시 신경학적 결손의 정도는 다른 에후 인자들 보다 더욱 중요한 역할을 하는 것 같다. 이는 노인들에서 노화에 의한 뇌 위축이 뇌출혈에 의한 두개강 내압 상승에 대해 일정 부분 완충 작용을 한 결과라고 설명될 수 있다. 
   초고령 노인들에서 뇌출혈에 의한 예후는 불량하다고 알려져 있다. 이전 연구들과 마찬가지로 본 연구에서도 80세 이상의 노인들의 뇌출혈에 의한 예후는 젊은 연령에 비해 불량한 결과를 보였다. 주로 내과적 합병증에 의해 사망한 경우가 많았다. 이는 노화에 의한 신체의 생리적 기능과 더불어 다른 동반된 질환들이 많은 데에 기인할 수 있다. 그러므로 뇌출혈이 있는 초고령 노인들에 대한 치료 시 전신 상태 및 동반 질환에 대한 특별한 관심과 주의가 필요하다. 
   본 연구의 제한점으로는 연구 대상 집단이 작아 선택 편견이 작용할 가능성이 있다. 또한 본 연구는 후향적 연구의 한계점을 가지고 있으며 향후 더 큰 연구 집단을 대상으로 한 전향적인 연구가 필요하다. 마지막으로 노인의 뇌출혈에서 중요한 비중을 차지하고 있는 대뇌 아밀로이드 혈관병증은 병리학적 진단이 이루어지지 않아 본 연구에 포함되지 않았다. 

결     론 

   고혈압성 뇌출혈을 가진 초고령 노인들은 젊은 연령 군과 다소 다른 특징을 가지고 있으며, 예후 인자는 현재까지 잘 알려진 결과와 다를 수 있다. 내원 당시 신경학적 결손의 정도는 다른 예후 인자들보다 초고령 환자에서 조기 예후에 더 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 향후 초고령 노인들에서 고혈압성 뇌출혈의 예후 인자를 찾기 위한 대규모 전향적인 연구가 필요하다. 

REFERENCES

1. Arboix A, Vall-Llosera A, Garcia-Eroles L, Massons J, Oliveres M, Targa C. Clinical features and functional outcome of intracerebral hemorrhage in patients aged 85 and older. J Am Geriatr Soc 50:449-54, 2002 

2. Asplund K, carlberg B, Sundstrom G. Stroke in the elderly. Observations in a population-based sample of hospitalized patients. Cerebrovasc Dis 2:152-7, 1992 

3. Broderick JP, Brott TG, Grotta JC. Intracerebral hemorrhage volume measurement. Stroke 25:1081, 1994 

4. Broderick JP, Brott TG, Duldner JE, Tomsick T, Huster G. Volume of intracerebral hemorrhage. A powerful and easy-to-use predictor of 30-day mortality. Stroke 24:987-93, 1993 

5. Broderick JP, Brott TG, Tomsick T, Leach A. Lobar hemorrhage in the elderly. The undiminishing importance of hypertension. Stroke 24:49-51, 1993 

6. Burt VL, Whelton P, Roccella EJ, Brown C, Cutler JA, Higgins M, et al. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. Hypertension 25:305-13, 1995 

7. Carne RP, Vogrin S, Litewka L, Cook MJ. Cerebral cortex: an MRI-based study of volume and variance with age and sex. J Clin Neurosci 13:60-72, 2006 

8. Chiquete E, Ruiz-Sandoval MC, Alvarez-Palazuelos LE, Padilla-Martinez JJ, Gonzalez-Cornejo S, Ruiz-Sandoval JL. Hypertensive intracerebral hemorrhage in the very elderly. Cerebrovasc Dis 24:196-201, 2007 

9. Clark WM, Beamer NB, Wynn M, Coull BM. The initial acute phase response predicts long-term stroke recovery. J Stroke Cerebrovasc Dis 7:128-31, 1998 

10. Cosgrove GR, Leblanc R, Meagher-Villemure K, Ethier R. Cerebral amyloid angiopathy. Neurology 35:625-31, 1985 

11. Courchesne E, Chisum HJ, Townsend J, Cowles A, Covington J, Egaas B, et al. Normal brain development and aging: quantitative analysis at in vivo MR imaging in healthy volunteers. Radiology 216:672-82, 2000 

12. Drury I, Whisnant JP, Garraway WM. Primary intracerebral hemorrhage: impact of CT on incidence. Neurology 34:653-7, 1984 

13. Fields LE, Burt VL, Cutler JA, Hughes J, Roccella EJ, Sorlie P. The burden of adult hypertension in the United States 1999 to 2000: a rising tide. Hypertension 44:398-404, 2004 

14. Franklin SS, Gustin W 4th, Wong ND, Larson MG, Weber MA, Kannel WB, et al. Hemodynamic patterns of age-related changes in blood pressure. The Framingham Heart Study. Circulation 96:308-15, 1997 

15. Ge Y, Grossman RI, Babb JS, Rabin ML, Mannon LJ, Kolson DL. Age-related total gray matter and white matter changes in normal adult brain: Part I. Volumetric MR imaging analysis. Am J Neuroradiol 23:1327-33, 2002 

16. Greenberg SM, Briggs ME, Hyman BT, Kokoris GJ, Takis C, Kanter DS, et al. Apolipoprotein E epsilon 4 is associated with the presence and earlier onset of hemorrhage in cerebral amyloid angiopathy. Stroke 27:1333-7, 1996 

17. Itoh Y, Yamada M, Hayakawa M, Otomo E, Miyatake T. Cerebral amyloid angiopathy: a significant cause of cerebellar as well as lobar cerebral hemorrhage in the elderly. J Neurol Sci 116:135-41, 1993 

18. Juvela S, Heiskanen 0, Poranen A, Valtonen S, Kuurne T, Kaste M, et al. The treatment of spontaneous intracerebral hemorrhage: a prospective randomized trial of surgical and conservative treatment. J Neurosurg 70:755-8, 1989 

19. Labovitz DL, Sacco RL. Intracerebral hemorrhage: update. Curr Opin Neurol 14:103-8, 2001 

20. Lloyd-Jones DM, Evans JC, Levy D. Hypertension in adults across the age spectrum: current outcomes and control in the community. JAMA 294:466-72, 2005 

21. Massaro AR, Sacco RL, Mohr JP, Foulkes MA, Tatemichi TK, Price TR, et al. Clinical discriminators of lobar and deep hemorrhages: the Stroke Data Bank. Neurology 41:1881-5, 1991 

22. Masuda J, Tanaka K, Ueda K, Omae T. Autopsy study of incidence and distribution of cerebral amyloid angiopathy in Hisayama, Japan. Stroke 19:205-10, 1988 

23. Portenoy R, Lipton R, Berger A, Lesser M, Lantos G. Intracerebral hemorrhage: a model for the prediction of outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 50:976-9, 1987 

24. Ruiz-Sandoval JL, Romero-Vargas S, Chiquete E, Padilla-Martinez JJ, Villarreal-Careaga J, Cantu C, et al. Hypertensive intracerebral hemorrhage in young people: previously unnoticed age-related clinical differences. Stroke 37:2946-50, 2006 

25. Schochet SS Jr. Neuropathology of aging. Neurol Clin 16:569-80, 1998 

26. Vonsattel JP, Myers RH, Hedley-Whyte ET, Ropper AH, Bird ED, Richardson EP Jr. Cerebral amyloid angiopathy without and with cerebral hemorrhages: a comparative histological study. Ann Neurol 30:637-49, 1991 

27. Wade DT, Langton-Hewer R, Wood VA. Stroke: the influence of age upon outcome. Age Ageing 13:357-62, 1984 

28. Wagle WA, Smith TW, Weiner M. Intracerebral hemorrhage caused by cerebral amyloid angiopathy: radiographic-pathologic correlation. AJNR Am J Neuroradiol 5:171-6, 1984 

29. Xu J, Kobayashi S, Yamaguchi S, Iijima K, Okada K, Yamashita K. Gender effects on age-related changes in brain structure. Am J Neuroradiol 21:112-8, 2000 

30. Young WB, Lee KP, Pessin MS, Kwan ES, Rand WM, Caplan LR. Prognostic significance of ventricular blood in supratentorial hemorrhage: a volumetric study. Neurology 40:616-9, 1990