서     론

   뇌졸중은 아직까지는 위험요소 조절이 인적 및 물적 손실을 효과적으로 줄일 수 있는 방법이며, 현재 여러 위험인자가 이미 밝혀져 뇌졸중 예방에 이용되고 있고 다른 위험인자에 대
한 연구도 계속되고 있다.¹⁷⁾
   죽상경화증은 뇌졸중의 대표적인 위험인자이며 따라서 조기발견은 뇌졸중 예방에 큰 도움이 될 수 있을 것이다. 죽상경화증의 구조적인 조기 발견은 경동맥 내막중막 두께로, 생화학적 조기 변화는 혈중 호모시스테인(homocysteine)으로 각각 측정할 수 있다. 이런 방법들과 허혈성 뇌졸중과의 상관성에 대한 연구는 많이 이루어졌으며 양의 상관관계에 있는 것으로 보고 되고 있다.^4)13)14) 하지만 뇌졸중의 한 축이며 고혈압과 혈관의 퇴행성 변화 등으로 발병하는 뇌출혈의 경우에는 죽상경화증의 조기발견법을 이용한 연구가 거의 없다. 따라서 본 연구에서는 죽상경화증의 조기발견법을 이용하여 고혈압성 뇌실질내 출혈에서 의미 있는 변화가 있는지, 또한 그런 변화가 허혈성 뇌졸중과의 차이가 있는지 알아보고자 한다. 

대상 및 방법

1. 대  상
   본 연구는 2004년 8월부터 2006년 1월까지 가천의과대학교 길병원 응급실, 신경과 및 신경외과를 통해 내원하여 뇌전산화 단층촬영, 뇌자기공명영상으로 초발뇌졸중(first stroke)이 진단된 환자들을 대상으로 하였다. 허혈성 뇌졸중 환자는 기전에 따른 분류인 Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) 분류에 따라 large artery atherosclerosis, small artery occlusion에 의한 환자를 포함하였으며 cardioembolism, other determined etiology, undetermined etiology에 의한 뇌졸중과 재발성은 제외시킨 72명의 환자를 대상으로 하였다. 고혈압성 뇌실질내 출혈 환자는 외상, 종양, 전신성 질환, 혈액응고장애, 약물 등에 의한 이차성 뇌실질내 출혈을 제외시킨 총 60명의 환자를 대상으로 하였다. 그리고 대조군은 뇌졸중 없이 검진 등의 목적으로 경동맥 내막중막 두께와 혈중 호모시스테인 양을 측정한 총 41명을 대상으로 하였다. 
   허혈성 뇌줄중, 고혈압성 뇌실질내 출혈 그리고 대조군간의 연령과 성비, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 흡연과 음주 여부를 Table 1에 표기하였다. 

2. 방  법

1) 위험인자 분석
   환자의 나이, 성별, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 흡연력, 음주력을 측정하였다. 고혈압은 환자가 과거에 진단을 받아 혈압약을 복용하였거나 심전도나 심초음파에서 좌심실 비대가 발견되는 경우이고, 기왕력이 없는 경우에는 급성 뇌졸중이 경과한 2, 3주 후 안정상태의 앉은 자세에서 측정한 혈압이 2회 이상 수축기 혈압 140 mmHg, 이완기 혈압 90 mmHg 이상인 경우로 정의하였다. 당뇨는 기왕력이 있어 약물복용 중이거나 혹은 ADA (American Diabetes Association)의 기준에 따라 공복 시 혈당이 126 mg/dL 이상이고, 75 g 당 경구 투여 2시간 후에 측정한 혈당이 200 mg/dL인 경우로 정의하였다. 혈중 지질은 늦어도 뇌졸중 발생 48시간 이내에 이른 아침에 공복상태에서 정맥 채혈하여 총 콜레스테롤, 중성지방 및 고밀도지단백을 측정하였고, LDL은 Friedewald 공식을 이용하였으며, 총콜레스테롤이 240 mg/dL 혹은 LDL 160mg/dL인 경우로 정의하였다. 흡연 및 음주는 과거와 현재의 상황을 통해 흡연군과 비흡연군, 음주군과 비음주군으로 나누었다. 

2) 경동맥 내막중막두께의 측정
   경동맥 내막중막두께는 12 MHz 선형 탐촉자가 장치된 B-mode ultrasonography, HDI 3000 (ATL, Bothell, WA, USA)으로 측정하였다. 환자를 앙와위로 하고, 검사하고자 하는 경동맥의 반대쪽으로 목을 약간 돌린 상태에서 두경부 및 신경방사선학을 전공하는 진단방사선과 전문의가 검사하였다. 병변측 혈관의 원위벽(far wall)에서, 혈관 내강과 내막의 경계면에서 중막과 외막의 경계면간의 거리를 내막중막 두께로 정의하였다(Fig. 1). 내막중막 두께는 총경동맥이 경동맥팽대부(carotid bulb)로 이행하는 부위에서 총경동맥의 근위 부쪽으로 1 cm의 범위를 측정하였다. 

3) 혈중 호모시스테인 측정
   혈중 호모시스테인은 늦어도 뇌졸중 발생 48시간 이내에 8시간 이상의 공복상태에서 이른 아침에 상박에서 정맥 채혈하여 tripotassium EDTA tube에 담아 얼음 위에 냉장보관 후 3, 000 rpm으로 약 10분간 원심 분리하여 형광편광 면역분석법(Fluorescence Polarization Immunoassay)을 이용하여 정량 측정하였고 측정이 2일 이상 지연될 경우에는 -20 ℃에서 냉동보관 후 검사하였다. 

4) 통계 분석
   통계분석은 SPSS 11.5를 이용하여 일원변량분석(One-Way ANOVA)을 시행하였고 각각 두 개의 군끼리 t검증을 반복해서 모든 경우의 수로 시행하는 Tukey 다중 t검증을 이용하였다. 통계적 유의수준은 5%로 하였다. 

결     과

   경동맥 내막중막 두께의 경우, 허혈성 뇌졸중은 0.79±0.16(0.44~1.60)이었다. 고혈압성 뇌내출혈은 0.80±0.17(0.50~1.28)이었다. 대조군은 0.69±0.23(0.40~1.55) 이었다. 고혈압성 뇌실질내 출혈의 평균값이 허혈성 뇌졸중과 대조군에 비해서 높은 것으로 나왔으며, 허혈성 뇌졸중과는 그 차이가 통계적 유의성은 없었으나 대조군에 비해서는 통계적 유의성이 있었다. 허혈성 뇌졸중 군도 통계적으로 유의하게 대조군보다 높았다. 따라서 경동맥 내막중막 두께는 대조군보다 허혈성 뇌졸중과 고혈압성 뇌실질내 출혈에서 의미있게 높았으며 허혈성 뇌졸중과 고혈압성 뇌실질내 출혈의 차이는 유의성이 없었다(Table 2). 
   혈중 호모시스테인의 경우, 허혈성 뇌졸중은 12.18±7.30(6.04~50)이며 고혈압성 뇌실질내 출혈은 9.94±5.08(3.04~24.60), 대조군은 9.16±2.45(4.35~19.10) 이었다. 허혈성 뇌졸중의 평균값이 고혈압성 뇌실질내 출혈과 대조군에 비해서 높게 나왔으며 고혈압성 뇌실질내 출혈과는 통계적 유의성이 없었으나 대조군과는 유의성이 있는 것으로 나타났다. 그리고 고혈압성 뇌실질내 출혈은 대조군보다 높았으나 통계적 유의성은 없었다. 따라서 혈중 호모시스테인은 허혈성 뇌졸중과 고혈압성 뇌실질내 출혈이 대조군보다 높았으며, 허혈성 뇌졸중과 대조군은 통계적 유의성이 있었으나, 허혈성 뇌졸중과 고혈압성 뇌실질내 출혈, 고혈압성 뇌실질내출혈과 대조군 사이에는 통계적 유의성이 없었다(Table 3). 

고     찰

   죽상경화증은 심근경색, 뇌졸중, 및 기타 혈관의 폐쇄성 질환을 일으킬 수 있는 혈관의 구조적인 변화과정으로서 과거에는 서구에서 빈도가 더 높아졌으나 최근 식이습관과 생활양식의 변화 등으로 인해 동양에서도 그 빈도가 높아지고 있는 실정이다. 하지만 혈관의 죽상경화가 특정 임상증상을 발현하기까지는 긴 지체시기(lag phase)가 있으므로 초기단계의 죽상경화를 발견하고 치료하는 것은 합병증의 이차 예방이나 치료보다 더 효율적으로 혈관질환으로 인한 사망이나 심각한 휴유증을 감소시킬 수 있다.¹⁶⁾
   혈관벽의 기능적 변화보다는 구조적 변화가 늦게 나타나지만 혈관벽 두께의 증가나 석회화 같은 변화들은 임상증상의 발현보다 수년 전에 발생한다.¹⁾ 따라서 혈관 내강의 협착이 심해져서 임상증상이 나타나기 전에 혈관벽 구조의 변화를 관찰함으로써 죽상경화성 변화를 조기 발견하고, 이에 따라 적절한 중재적 치료를 함으로써 죽상경화의 진행을 막거나 느리게 하려는 노력은 매우 중요하다. 이런 혈관벽 구조의 조기 변화를 검사하기 위해 침습적 혈관조영, 혈관내 초음파와 비침습적 전자빔 전산화 단층촬영 및 뇌자기공명영상이 이미 도입되었으며, B 방식의 초음파로 경동맥 내막중막 두께를 측정하는 것이 죽상경화의 조기 진단 및 추적검사의 지표로 매우 유용하다.¹⁰⁾¹⁵⁾
   죽상경화의 초기 기능적 변화는 혈관의 내피세포에서 파생된 산화질소(nitric oxide)의 국소적 이용성 감소, 세포성 유착분자(adhesion molecule)의 발현률 증가, 염증표식자의 변화, 싸이토카인(cytokine)의 생산, 및 지단백질의 과산화적 변형이다.⁷⁾ 이러한 기능적 변화를 일으키는 원인들로는 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 흡연 등 고식적인 원인들이 있지만 고 호모시스테인 혈증 또한 혈관성 질환을 유발하는 독립적인 위험인자로 알려져 있다.²⁾¹¹⁾ 혈장 내 높은 호모시스테인이 죽상동맥경화증을 유발하는 병태생리학적 기전은 완벽히 밝혀져 있지 않으나 다음과 같은 가설로 설명되고 있다. 혈관 내피세포가 높은 농도의 호모시스테인에 노출되면 산화질소가 감소하고, adhesion molecule의 수치가 증가하며, plasminogen activator inhibitor-1, tissue plasminogen activator, C protein, thrombomodulin과 같은 procoagulant가 발현된다.^3)9)12) 이러한 작용들이 혈소판 응집, 백혈구 흡착 및 혈전증을 촉진하게 된다. 혈장 호모시스테인의 증가는 후천적 인자와 유전적 인자의 복합적인 상호작용의 결과다. 후천적 인자는 대표적인 것으로 엽산, 비타민 B6, 비타민 B12의 상대적 결핍이 있으며, 엽산 식품이 일반인에서는 7%, 고 호모시스테인 혈증을 가진 환자에서는 50%까지 수치를 떨어뜨릴 수 있음을 발견하였다.⁶⁾ 따라서 혈관의 구조적인 변화가 생기기 이전에 발생하는 기능적 변화를 치료함으로 해서 혈관질환을 보다 더 효율적으로 예방할 수 있을 것으로 생각하였다. 
   Konstantinos 등은 경동맥 내막중막 두께에 대해 허혈성 뇌졸중과 뇌출혈간의 상관관계를 연구하였으며, 뇌출혈보다는 뇌경색에서 그 수치가 증가되어 있음을 보고 하였다.⁸⁾ 하지만 본 연구에서는 뇌출혈에서 오히려 수치가 증가되어 있음이 나타났으며, 이는 통계적 유의성은 없었다. Gudrun 등은 허혈성 뇌졸중과 출혈성 뇌졸중 간의 혈중 호모시스테인 양을 측정하였는데 허혈성 뇌졸중에서 그 수치가 더 높게 나왔으며, 이는 본 연구에서도 비록 통계적 유의성은 없었지만 같은 결과를 보여주었다.⁵⁾
   본 연구에서는 경동맥 내막중막 두께가 고혈압성 뇌실질내출혈 및 허혈성 뇌졸중에서 대조군보다 의미 있게 증가되었으며 혈중 호모시스테인은 허혈성 뇌졸중이 대조군보다 의미있게 수치가 증가하였고, 고혈압성 뇌내출혈은 대조군보다 수치는 증가하였으나 통계적 의미는 없었다. 

결     론

   허혈성 뇌졸중에서 경동맥 내막중막 두께와 혈중 호모시스테인, 고혈압성 뇌실질내 출혈에서 경동맥 내막중막 두께가 대조군보다 의미있게 증가된 것이 관찰되며, 저자들은 경동맥초음파 검사와 혈중 호모시스테인 양 측정이 질환의 조기진단에 도움이 된다고 생각하였다. 그러나 향후 보다 광범위한 연구가 필요할 것으로 생각한다. 

REFERENCES

1. Adams MR, Celermajer DS. Detection of presymptomatic atherosclerosis:a current perspective. Clin Sci 97:615-24, 1999

2. Brattstrom L, Wilcken DE, Ohrvik J, Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease:the result of a meta-analysis. Circulation 98:2520-6, 1998

3. Chambers JC, McGregor A, Jean-Marie J, Obeid OA, Kooner JS. Demonstration of rapid onset vascular endothelial dysfunction after hyperhomocysteinemia:an effect reversible with vitamin C therapy. Circulation 99:1156-60, 1999

4. Chambless LE, Heiss G, Folsom AR, Rosamond W, Szklo M, Sharrett AR, et al. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors;The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study, 1987-1993. Am J Epidemiol 146:483-94, 1997

5. Gudrun B, Thomas B, hanne C, Rolf G, Thomas T. Homocysteine and risk of recurrent stroke. Stroke 34:1258-61, 2003 

6. Jacques PF, Selhub J, Bostom AG, Wilson PW, Rosenberg IH. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations. N Engl J Med 340:1449-54, 1999

7. Jang Y, Lincoff AM, Plow EF, Topol EJ. Cell adhesion molecules in coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 24:1591-601, 1994

8. Konstantinos NV, Georgios T, Kostantinos S, Christos MP, Nikolaos Z, Michael D, John PL, Myron M. Common carotid artery intima media thickness in patients with brain infarction and intracerebral haemorrhage. Cerebrovasc dis 17:280-6, 2004

9. Lentz SR, Sobey CG, Piegors DJ, Bhopatkar MY, Faraci FM, Malinow MR, et al. Vascular dysfunction in monkeys with diet-induced hyperhomocyst(e)inemia. J Clin Invest 98:24-9, 1996

10. Manning WJ, Li W, Edelman RR. A preliminary report comparing magnetic resonance coronary angiography with conventional angiography. N Engl J Med 328:828-32, 1993

11. Markus HS, Ali N, Swaminathan R, Sankaralingam A, Molloy J, Powell J. A common polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene, homocysteine, and ischemic cerebrovascular disease. Stroke 28:1739-43, 1997

12. Nappo F, De Rosa N, Marfella R, De Lucia D, Ingrosso D, Perna AF, et al. Impairment of endothelial functions by acute hyperhomocysteinemia and reversal by antioxidant vitamins. JAMA 281:2113-8, 1999

13. O'Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio TA, Burke GL, Wolfson SK Jr. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial and stroke in older adults. N Engl J Med 340:14-22, 1999

14. Selhub J, Jacques PF, Wilson PW, Rush D, Rosenberg IH. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population. JAMA 270:2693-8, 1993

15. Rosfors S, Hallerstam S, Jensen-Urstad K, Zetterling M, Carlstrom C. Relationship between intima-media thickness in the common carotid artery and atherosclerosis in the carotid bifurcation. Stroke 29:1378-82, 1998

16. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis;a perspective for the 1990s. Nature 362:801-9, 1993

17. Yamakado M, Fukuda I, Kiyose H. Ultrasonographically assessed carotid intima-media thickness and risk for asymptomatic cerebral infarction. J Med Syst 22:15-8, 1998