서     론

   뇌 경색증은 비약적인 치료방법의 발전에도 불구하고 치료 후에 중한 후유증을 갖는 질환이다. 뇌세포는 일단 괴사에 빠지면 재생이 되지 않음으로써 혈류가 다시 회복되어도 임상증상이 호전되지 않는다. 따라서 뇌혈관 협착이나 폐쇄로 인하여 뇌경색이 발병되었을 때 3~6시간 내에 혈류가 회복되지 않으면 뇌세포는 괴사에 빠지고 결국 중한 후유증을 남기게 된다. 최근까지 이미 경색에 빠진 뇌경색환자에서의 치료방법은 뇌경색부위에 대한 미세순환을 촉진시키고, 뇌부종에 대한 치료 등 주로 대증요법을 시행하였으며, 수술요법으로 일부 뇌혈관외과의들에서 두개내-외 뇌혈관 문합수술(우회로 수술)을 시행하여 왔으나 이 수술로는 기능은 잃었으나 아직 괴사에는 빠지지 않은 뇌경색 경계부위의 뇌세포에 혈류를 회복시킴으로써 뇌경색 경계부위 뇌세포는 기능을 회복할 수 있으나 뇌경색부위의 괴사에 빠진 뇌세포는 뇌혈류가 회복되어도 재생되지 않아 중증 뇌경색의 치료에 많은 어려움이 있었다.¹⁴⁾ 이와 같이 뇌경색 등 난치성 신경질환에 대한 근본적인 치료를 위하여 유전자 및 세포치료¹⁶⁾와 함께 줄기세포에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 1981년 생쥐의 배아줄기세포가 처음 배양되었으며,⁶⁾ 이후 많은 동물실험을 거쳐 1998년¹⁸⁾에는 인체의 배아줄기세포와 배아생식세포의 배양에 성공하면서 지금까지 전통적 방법으로는 치료될 수 없었던 뇌졸중, 뇌척수 손상 등 난치성 신경질환에 대한 치료 가능성이 제기 되었다.^{3)4)5)7)10)11)15)} 그러나 배아줄기세포는 면역학적인 문제 뿐만 아니라 윤리적인 문제 때문에 실제로 임상에 이용되기 까지는 많은 어려움이 있으리라 예상된다. 최근 배아줄기세포처럼 성체 줄기 세포도 자신이 속한 조직이나 장기가 아닌 다른 배엽의 줄기세포로 분화할 수 있는 교차분화(transdifferention) 능력이 알려지면서 여러 질환에서 줄기 세포 이식 치료가 시도되고 있다.^8)17)20)21) 이미 심근경색환자에서 관상동맥우회로 수술 후 줄기세포를 우회혈관을 통하여 주사함으로써 심근세포의 재생을 보고한바 있으며¹⁾ 경색을 일으킨 심장근육에 직접 줄기세포를 이식하여 심근세포의 재생 및 신혈관 형성을 보고하였다.¹⁸⁾ 또한 최근 수년간 뇌경색 동물에 대한 줄기세포 이식실험 결과가 많이 발표되었다.^{2)3)4)5)7)9)10)17)21)} 이들 실험 결과 골수간엽줄기세포가 손상부위로 이동하여, 신경세포 및 교세포로 교차분화하는 것이 발견되었으며 줄기세포 이식후 증상의 호전도 보였다. 증상의 호전은 줄기세포가 신경세포로의 교차분화후 주위신경과의 연결을 통해 기능이 회복 되었다고 단정 할 수는 없어도 이식된 줄기세포에 의해 신경영양인자의 분비로 신경재생 및 혈관내피세포의 재생에 의할 수도 있음이 발표되었다.³⁾ 그러나 뇌혈관협착이나 폐쇄로 인한 뇌경색에서 혈류 회복 없이 줄기세포만 이식하여서는 큰 효과를 보기 어렵다고 생각되어 저자들은 뇌경색환자에서 뇌혈관문합수술을 시행하여 뇌경색부위에 혈류를 보낸 후 이 혈관을 통해서 줄기세포를 이식하고 이와 더불어 뇌경색부위에 직접 줄기세포를 이식하는 방법을 시도 하여 그 효과를 알아 보고자 하였다.

대상 및 방법

1. 대  상
   내경동맥 및 중대뇌동맥 협착이나 폐쇄로 뇌경색이 초래된 환자들 중 약물치료 후 증상의 뚜렷한 호전이 없는 환자에서 뇌혈류량검사결과 혈역학적 뇌허혈로 진단된 환자 5예를 대상으로 하였다.

2. 임상증상
   대상환자 5예 중 내경동맥 폐쇄 2예, 중대뇌동맥폐쇄 1예, 중대뇌동맥 협착 2예였다. 뇌 MRI 소견상 3예에서는 중대뇌동맥 영역에 광범위한 뇌경색 소견을 보였으며, 나머지 2예에서는 중대뇌동맥 및 후대뇌동맥 경계부위에 뇌경색 소견을 보였다. 임상증상은 전예에서 병변혈관 반대측의 편마비가 있었으며, 좌측이 병변인 2예에서는 언어장애를 동반하였다. 대상환자의 수술전후 신경학적인 결손상태는 미국 국립보건원의 뇌졸중척도(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)를 기준으로 하여 이 판정방법에 익숙한 재활의학과 의사에 의해서 판정하였다.¹³⁾ 뇌경색 발병과 이식까지의 시간경과는 6주~8개월이었다. 모든 환자에서 수술전 항혈전제를 투여하였으며, 수술 7일전부터 투약을 중지하였고, 수술 후 이들 약제들을 다시 사용하고 있다. 상기 임상 시험은 본원의 임상시험 심사위원회를 통과한 후 시행되었다.

3. 뇌혈류량 검사
   뇌혈류량 검사는 Single-Phton Emission Computed Tomography(SPECT)를 이용하였으며 안정시 및 Acetazolamide 투여 후 각각 측정하였다. SPECT로는 뇌혈류량의 절대치를 얻을수 없기 때문에 뇌경색 주변의 뇌허혈부위를 관심영역(Region of interest)으로 정하여 방사선 동위원소양을 측정하고, 반대편 해당부위와 비교하여 Asymmetry Index(병변부 관심역역의 방사선 동위원소양/반대편 정상 대뇌반구 관심영역의 방사선 동위원소양, AI)를 구하였다.¹⁴⁾ 저자들은 안정시의 AI index가 0.9이하일때 국소뇌혈류량의 감소로 간주하였으며, 병변부위의 혈류예비능력을 측정하기 위하여 강력한 뇌혈관 확장제인 Acetazolamide를 투여한 후 다시 뇌혈류량 측정하였으며 Acerazolamide 투여 후의 AI index가 안정시의 AI index에 비해서 10%이상 감소되었을 때를 혈류예비능력이 저하된 혈역학적 뇌허혈로 간주하였다.¹⁴⁾

방     법

1. 골수 단핵세포의 채집 및 처리
   먼저 측두동맥-중대뇌동맥 문합수술을 시행하기 위한 전신마취 후 환자의 엉덩뼈능선(iliac crest)에서 300 cc의 골수를 흡인하여 헤파린을 함유한 플라스틱 백(Baxter, Deerfield, USA)에 모았으며 이 과정 중에 필터를 사용하여 세포 불순물을 제거하였다. 채집한 골수는 바로 무균조작이 가능한 이식 전용 조혈모세포 처리실로 옮겨 Ficoll density gradient centrifugation을 이용하여 단핵세포를 분리하였다. 분리된 단핵세포는 normal saline으로 충분히 세척한 후 최종 30 cc 분량의 세포를 얻었다.

2. 혈관우회로 수술 방법
   골수를 흡인하여 세포처리과정을 거쳐 단핵세포를 분리하는 동안 측두동맥-중대뇌동맥간 혈관 문합수술을 시행하였다. 혈관 우회로 수술은 먼저 두 개외의 측두동맥의 두 개의 가지 중 굵은 가지를 박리하였다. 그 다음 개두를 시행하고 경막을 열어 뇌 표면에 있는 중대뇌동맥의 피질지를 선택하여 분리시켰다. 이후 먼저 박리한 두 개외의 측두동맥가지를 적당한 크리로 절단한 후 절단된 측두동맥의 단면을 미세가위로 넓힌 후 뇌표면에 박리해 놓은 중대뇌동맥의 피질지의 측면과 단측 문합수술을 시행하였다. 뇌혈류량 검사결과 병측 전두-두정부의 광범위한 범위에 걸쳐서 혈류량 감소 소견 및 혈류예비능력저하소견을 보이고 있는바, 중대뇌동맥은 실비안열의 상부에 있는 피질지중 운동영역의 피질지보다 앞쪽의 동맥을 이용하였다.

3. 골수 단핵세포 이식 방법
   먼 저 측두동맥-중대뇌동맥 문합수술 후 우회혈관을 통하여 수술 중 처리된 골수 단핵세포를 뇌경색 부위에 주입한 다음, 수술 네비게이터를 이용하여 뇌경색부위 및 뇌경색 경계부위를 정확히 확인한 후에 골수 단핵세포를 1 cc syringe를 이용하여 7~10곳에 직접 주입한다(Fig. 1). 수술 2일째 촬영한 뇌 CT상 이식된 골수줄기세포는 핵을 갖은 적혈구가 일부 포함되어 있어 고음영으로 나타났다(Fig. 2). 수술 2주 후, 뇌경색 부위에 문합 혈관을 통한 혈액순환 정도를 파악하기 위해서 뇌혈관촬영을 시행한다. 뇌혈관 촬영시 미세카테터를 새로 문합한 우회혈관까지 삽입한 후 삽입된 카테터를 통하여 새로 채취하여 골수처리된 단핵세포를 선택적으로 뇌경색부위에 이식하였다(Fig. 3).

4. 수술 결과 판정
   수술결과 판정은 수술 후 임상증상, 뇌혈류량검사 및 뇌 MRI상 고신호강도 범위 축소 여부 등을 측정하여 판정하였다. 임상증상은 미국 국립보건원의 뇌졸중척도(NIHSS)를 기준으로 하여 이 판정방법에 익숙한 재활의학과 의사에 의해서 판정하였다. 뇌혈류량검사결과는 수술 전후의 안정기 및 Acetazolamide 투여 후 AI index를 측정하여 비교하였다. MRI상 T2 영상에서 고신호강도의 범위 축소는 수술전에 비해서 10%이상 축소된 경우를 뇌경색 범위의 약간 감소(+), 20%이상 축소된 경우를 중등도 감소(++), 30%이상 축소된 경우를 뚜렷한 감소(+++)로 분류 하였다. 

결     과

   수술을 시행한 전예에서 문합부를 통한 재관류가 이루어 졌으며 5예 중 4예에서는 광범위한 순환이 이루어 졌으나, 경색이 광범위하고, 측부순환이 없어 경색부위의 동맥들이 collapse되어있는 제 4 예에서는 일부 영역에만 재관류가 이루어 졌다. 수술 후 뇌혈류량검사 결과 전예에서 Acetazolamide 투여 후의 AI index가 10%이상 증가되어 혈류예비능력이 전예에서 회복 되었음이 확인되었다. 뇌 MRI상 뇌경색부위의 축소정도는 문합부위를 통한 광범위한 순환이 이루어진 4예 중 3예(제 2, 3, 5 예)에서는 뚜렷한 축소(+++)소견을 보였으나(Fig. 4) 제 1 예에서는 광범위한 순환이 이루어 졌어도 중등도 축소(++)된 소견을 보였으며, 재관류가 일부에서만 이루어진 제 4 예에서는 뇌경색부위의 축소를 볼 수 없었다. 임상증상의 호전 정도는 측두동맥으로부터 광범위한 순환이 이루어지고, 뇌경색부위의 축소를 보인 3예 중 2예(제 2 예, 5예)에서 뚜렷한 임상증상의 호전을 보였고(NIHSS 50%이상 감소), 나머지 1예(제 3 예)에서는 중정도의 호전을 보였으며(NIHSS 30%이상 감소), 광범위한 순환이 이루어 졌으나 뇌경색부위의 축소가 중등도로 이루어진 제 1 예에서는 약간의 호전을 보였다. 그러나 문합부를 통한 재관류가 일부만 이루어지고, 뇌경색부위의 축소도 볼 수 없었던 제 4 예에서는 증상의 호전을 볼 수 없었다. 수술과 관련된 합병증은 한 예에서도 없었다(Table 1).

고     찰

   경동맥이나 뇌내혈관의 협착이나 폐쇄로 뇌경색이 발병되었을 때 3~6 시간내에 혈류가 회복되지 않으면 뇌세포는 괴사에 빠지고 결국 중한후유증을 남기게 된다. 이와 같이 이미 뇌경색이 초래된 환자들에서는 두개내-외 혈관 문합수술(우회로 수술)을 시행하여 혈류를 회복 시켜도 뚜렷한 증상의 호전을 기대하기 어려워 주로 약물치료 및 재활치료에 의존하여왔다.¹³⁾ 최근 줄기세포에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있으나, 특히 배아줄기세포에 대한 연구는 윤리적인 관점에서 여러 가지 문제점이 제기되고 있어 아직 기초연구에 머물러 있다. 그러나 윤리적 관점에서 자유롭고 비교적 쉽게 얻을 수 있는 성체 줄기 세포에 대한 연구는 활발히 이루어지고 있으며 이들 성체줄기세포의 신경세포로의 교차분화(transdifferention) 능력이 알려지면서 여러 질환에서 줄기 세포 이식 치료가 시도되고 있다.^8)17)20)21) 최근 수년간 뇌경색 동물에 대한 제대혈 줄기세포,²⁾⁴⁾ 성체신경줄기세포^5)12)21) 및 성체골수 줄기세포^9)17)20) 이식실험 결과가 많이 발표되었다. 2001년 Chen 등⁴⁾은 뇌경색쥐에 인간제대혈을 정맥내 투여한 후 이 세포들이 뇌경색부위 특히 뇌경색 경계부위로 이동하여 생존, 분화함으로써 기능적인 호전을 보였다고 발표했다. 이들은 정맥내 주입한 인간제대혈줄기세포들이 정상 대뇌반구보다는 주로 뇌경색을 일으킨 대뇌반구에서 발견된 사실로 미루어 뇌경색으로 인하여 유도된 chemotactic factors에 의해서 병변부위로의 줄기세포의 이동이 촉진되었으리라 보았으며 또한 뇌경색 부위의 혈액-뇌 장벽(Blood-brain barrier)이 깨짐으로써 줄기세포의 뇌경색부위로의 이동이 가능했었으리라 주장하였다. 2003년 Mizusawa¹²⁾는 뇌경색 gerbil에 인간신경줄기세포를 이식한 결과 운동신경증상, 감각신경증상 및 인지기능 모두에서 증상의 호전을 보였으며 immuno-electron microscopy결과 이식된 줄기세포로부터 분화된 신경원과 gerbil 본래의 신경원사이에 시냅스 연결(synaptic contact)이 있음을 확인하였다고 발표하였다. 최근 윤리적인 문제에서 자유롭고, 비교적 쉽게 얻을 수 있으며, 자가 이식으로 거부반응에 문제가 없는 자가골수세포이식술이 많은 관심을 갖게 되었다. 심근경색환자에서 관상동맥우회로 수술 후 골수에서 체취한 줄기세포를 우회혈관을 통하여 주사함으로써 심근세포의 재생을 보고한바 있으며¹⁾ 경색을 일으킨 심장근육에 직접 줄기세포를 이식하여 심근세포의 재생 및 신혈관 형성을 보고하였다.¹⁹⁾ Chen 등⁴⁾은 뇌경색을 일으킨 실험동물에서 병변측 선조체 및 뇌경색 경계부위의 피질부위에 선택적으로 골수세포에서 얻은 줄기세포를 이식한 실험에서 이식된 줄기세포가 뇌경색 경계부위를 비롯한 줄기세포 주입부위 주위의 백질 등으로 전이되어 생존함을 확인하였으나, 줄기세포 이식 후 2주내에 기능적으로 호전을 보인 사실로 미루어 골수줄기세포 이식 후 증상이 호전된 것은 이식된 줄기세포가 손상된 뇌조직으로 전이하여 손상된 세포를 대체하여 증상이 호전되었다기 보다는 이식된 줄기세포로부터 영양인자(trophic factor)나 cytokine의 생산을 촉진하였기 때문이라고 주장하였다. 이와 같은 뇌경색 동물에서의 실험은 중대뇌동맥을 폐쇄시킨 후 줄기세포를 주로 정맥내 또는 뇌경색으로 인하여 손상당하지 않은 뇌경색 경계부위와 선조체부위에 이식하여 손상부위로의 전이를 유도하고 있다. 이 같은 방법으로는 이식된 줄기세포의 일부만이 원하는 병변부위에 도달 할 수 있으며, 또한 병변부위에 줄기세포가 전이되어 일시적으로 생존하더라도 혈류가 회복되지 않으면 곧 괴사에 빠질 것으로 생각된다. 즉 내경동맥이나 중대뇌동맥의 폐쇄로 인한 뇌경색환자에서 뇌경색 부위에 대한 혈류의 재개통 없이 줄기세포만을 이식하여서는 장기적으로 효과를 볼 수 없으리라 생각되었다. 이에 저자들은 먼저 뇌경색부위에 우회로 수술로 혈류를 회복시킨 후 우회혈관을 통하여 줄기세포를 이식하고 또한 뇌경색부위 및 그 경계부위에 직접 줄기세포를 이식하는것이 효율적이라고 판단되어 위의 연구를 계획하여 시행하였다. 저자들이 수술을 시행한 5예 모두에서 수술후 뇌혈류량 검사상 혈류예비능력의 향상을 보였다. 또한 우회혈관을 통하여 광범위한 순환이 이루어진 4예에서는 3개월 후 추적 관찰한 뇌 MRI상 경색부위가 축소된 소견을 보였다. 즉 발병 후 6개월 이내에 수술을 시행 하였으며 우회혈관을 통하여 뇌경색 부위에 광범위하게 관류가 되는 3예에서는 수술 3주 후부터 증상의 호전을 보였으며, 3개월 후 추적 관찰한 뇌 MRI상 경색부위가 축소된 소견을 보였다. 그러나 발병 후 7개월이 경과한 후에 수술을 시행한 제 1 예에서는 문합혈관을 통하여 광범위한 재관류가 이루어 졌으나 뇌 MRI상 뇌경색부위는 약간 축소된 소견을 보였으며 증상도 미미한 호전을 나타내었다. 또한 뇌경색부위의 수용혈관이 위축되어 우회로 수술 후 우회혈관을 통하여 일부 혈관에만 재관류가 이루어진 제 5 예에서는 뇌 MRI상 뇌경색부위의 축소를 볼 수 없었으며 임상증상도 호전되지 않았다.
   저자들의 결과를 분석할 때 뇌경색부위가 축소되고, 증상의 호전을 보인 3예에서 호전된 원인이 우회혈관을 통한 광범위한 재관류 때문 인지 또는 이식된 줄기세포 때문인지는 확실히 알 수 없으나, 뚜렷한 증상의 호전이 없었던 2예를 포함하여 5예 전체를 고려할 때 증상이 호전되는 이유는 우회로 수술로 인한 재관류나 또는 줄기세포이식 어느 하나만의 효과라고 단정할 수 없으리라 생각된다. 즉 재관류만으로는 경색부위가 줄어들기 어렵다고 보며 또한 우회로 수술후 재관류가 광범위하게 이루어지지 않은 예에서는 줄기세포이식에도 불구하고 경색부위가 줄어들거나 증상의 호전을 보이지 않았다. 따라서 뇌 및 척수외상 또는 파킨슨병 등과 달리 뇌경색 환자에서의 줄기세포 이식술은 우회로 수술이 선행되어야 하리라 생각하며, 따라서 우회로 수술 후 뇌경색 부위에 광범위한 재관류가 이루어진 후에야 줄기세포이식 효과를 기대 할 수 있으리라 생각된다. 

결     론 

   저자들은 5예의 뇌경색 환자에서 우회로 수술과 함께 줄기세포 이식수술을 시행하였다. 5예 중 4예에서 우회로 수술로 인한 광범위한 재관류가 이루어 졌으며 이 중 발병 후 비교적 최근(6개월 이내)에 수술을 시행한 3예에서는 임상증상의 호전 뿐만 아니라 MRI상 경색부위가 감소되었으며, 다른 한 예에서는 MRI상 뇌경색 부위가 일부만 축소된 소견을 보였으며 임상증상도 약간의 호전만 보였다. 그러나 뇌경색 부위의 수용혈관이 위축되어 우회로 수술 후 우회혈관을 통하여 일부 혈관에만 재관류가 이루어진 예에서는 뇌 MRI상 뇌경색 부위의 축소를 볼 수 없었으며 임상증상도 호전되지 않았다. 이들 사실로 미루어 우회로 수술 및 줄기세포 이식수술의 동시 시행한 경우의 수술효과는 이식된 줄기세포가경색부위에서 생존하여 신경세포로 분화되어 증상의 호전을 보였는지, 경색부위 및 경색 경계부위에 혈류가 재관류 됨으로써 호전되었는지 또는 위 두 방법 모두의 효과인지는 알 수 없으나, 많은 동물실험결과 이식된 골수 세포가 신경세포로 분화 되던가 그렇지 않을 경우 적어도 경색부위의 신경형성 및 혈관형성을 촉진 시킬 수 있다는 보고로 미루어 증상의 호전을 보인 예들에서 어느 정도는 줄기세포의 영향이 있었다고 생각한다. 앞으로 더 많은 경험과 연구가 진행되어, 뇌경색에서 우회로 수술 및 줄기세포이식수술의 동시 시행이 뚜렷한 효과가 입증될 경우 뇌경색 치료에 많은 도움이 되리라 생각한다.

REFERENCES

1. Bodo E, Strauer MB, Tobias Z, Matthias K, Anna H, Ru digger VS, et al. Repair of infracted Myocardium by Autologous Intracoronary Bone Marrow Cell Transplantation in Humans. Circulation 106:1913-9, 2002

2. Borlongan CV, Hadman M, Sanberg CD, Sanberg PR. Central nervous system entry of peripherally injected umbilical cord blood cells is not required for neuroprotection in stroke. Stroke 35:2385-9, 2004

3. Borlongam CV, Tajima Y, Troyanowski JQ, lee VMY, Sanberg P. Transplantation of cryopreserved human embryonal carcinoma derived neurons promotes functional recovery in ischemic rats. Exp Neurol 149:310-21, 1998

4. Chen J, Sanberg PR, Li Y, Wang L, Lu M, Willing AE, et al. Intravenous Administration of Human Umbilical Cord Blood Reduces Behavioral Deficits After Stroke in rats. Stroke 32:2682-8, 2001

5. Chu K, Kim M, Park KI, Jeong KH, Lee ST, Kang L, et al. Human neural atem cells improve sensorimotor deficits in the adult rat brain with experimental focal ischemia. Brain Res 1016:145-53, 2004

6. Evans MJ, Kaufman MH. Establishment in culture of pluripotential cells from mouse embryos. Nature 292:154-6, 1981

7. Kim DE, Schellingerhout D, Ishil K, Weissieder R. Imaging of stem cell recruitment to ischemic infarct in a murine model. Stroke 35:952-7, 2004

8. Korbling M, Estrov Z. Adult Stem Cells for Tissue Repair A New Therapeutic Concept? N Engl J Med 349:570-82, 2003

9. Kurozumi K, Nakamura K, Tamiya T, Kawano Y, Kobune M, Hiral S, et al. BDNF gene-modified mesenchymal stem cells promote functional recovery and reduce infarct size in the rat middle cerebral artery occlusion model. Mil Ther 9:189-97, 2004

10. Lee J, Kuroda S, Shichinohe H, Ikeda J, Seki T, Hida M, et al. Migration and differentiation of nuclear fluorescence-labeled bone marrow stromal cells after transplantation into cerebral infarct and spinal cord injury in mice. Neuropathology 23:169-80, 2003

11. Mahmood A, Lu D, Li Y, Chen JL, Chopp M. Intracranial bone marrow transplantation after traumatic brain injury improving functional outcome in adults rats. J neurosurg 94:589-95, 2001

12. Mizusawa H. Brain ischemia regenerative therapy using human neural stem cells. Rinsho Shinkeigaku 43:832-3, 2003

13. Powers DW. Assessment of the stroke patient usuing the NIH stroke scale. Emerg Med Serv 30:52-6, 2001

14. Rha HK, Lee KJ, Cho KK, Park SC, Park HK, Cho JK, et al. Improvement of Cerebrovascular Reserve Capacity by Bypass Surgery in Patients with Hemodynamic cerebral Ischemia. J Korean Neurosurg Soc 28:35-41, 1999

15. Sasaki M, Honmou O, Akiyama Y, Uede T, Hashi K, Kocsis JD. Transplantation of an acutely isolated bone marrow fraction repairs demyelinated adult rat spinal cord axons. Glia 35:26-34, 2001

16. Szentirmal O, Carter BS. Genetic and Cellular therapies for cerebral infarction. Neurosurgery 55:283-6:discussion 296-7, 2004

17. Takizawa S. Differentiation of adult bone marrow cells into neurons and endothelial cells in rat brain after stroke in the presence of cytokines. Rinsho Shinkeigaku 43:830-1, 2003

18. Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA, Swiergiel JJ, Marshall VS, et al. Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 282:1145-7, 1998

19. Tse HF, Kwong YL, Chan JKF, Lo G, Ho CL, Lau CP. Angiogenesis in ischemic myocardium by intramyocardial autologous bone marrow mononuclear cell implantation. The lancet 361:47-9, 2003

20. Woodbury D, Schwarz EJ, Prockop DJ, Black IB. Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons. J Neurosci Res 61:364-70, 2000

21. Zhang R, Zhang Z, Wang L, Wang Y, Gousev A, Zhang L, et al. Activated neural stem cells contribute to stroke-induced neurogenesis and neuroblast migration toward the infarct boundaryin adult rats. J Cereb Blood Flow Metab 24:441-8, 2004