서     론

   뇌지주막하출혈후 사망의 주원인은 첫출혈에 의한 영향, 재출혈, 지연성 뇌허혈증(delayed cerebral ischemia)으로⁴⁾ 재출혈로 인한 사망률은 43~80%로 보고 되고 있다.^{10)13)17)19)26)42)} 뇌동맥류 파열로 사망한 일련의 250예에 대한 북미연구의 보고는 사망 환자의 60%는 출혈후 즉시, 20%는 24시간 내에 사망했으며, 11%는 24시간 이상 생존했다고 하였다.⁸⁾ Hutchinson 등¹⁶⁾은 뇌지주막하출혈로 사망한 일련의 200예 중 33예는 사망을 피할 수 없었지만, 내원 당시 World Federation of Neurosurgical Societies 등급 1~3 환자 106예 중 73%가 출혈후 평균 10.4일에 재출혈로 사망했으며, 그 원인이 환자의 이동 및 치료지연 때문이라고 하였다. 조기 이동 및 조기 치료를 한다면 임상상태가 좋은 환자들의 90~95%는 좋은 예후를 기대할 수 있다.¹⁶⁾⁴⁹⁾ 
   재출혈은 또한 불량한 예후의 주원인이다.¹³⁾⁴¹⁾ 뇌동맥류에 대한 조기수술을 포함한 최근 치료는 불량한 예후의 원인으로 뇌허혈 보다는 재출혈의 위험을 훨씬 더 강조한다.^13)16)41) 이 연구는 문헌고찰을 통해 뇌동맥류 파열 환자에서 재출혈의 발생빈도 및 시간분포, 재출혈의 유발인자, 재출혈 예방에 대한 조사이다. 

1. 재출혈의 발생빈도 및 시간분포
   첫츨혈후 6시간 이내에 입원 환자들을 대상으로 한 연구에서 재출혈율은 22%로, 재출혈 환자의 88%는 첫출혈후 24시간 내에 발생하며, 이 중 70%는 6시간 내에 재출혈 했다고 하였다.¹⁷⁾ 출혈 24시간 내에 입원한 환자 혹은 출혈 24시간 내에 수술한 환자들을 대상으로 한 연구에서 재출혈율은 9.6~22%로서 첫출혈 24시간 내에 가장 많이 발생했다.^10)15)17)26) Laidlaw 등²⁶⁾은 출혈 24시간 내에 초조기수술(ultraearly surgery)을 받은 391예를 대상으로 재출혈에 대한 조사결과 12%에서 재출혈 했는데, 모두 첫출혈 12시간 이내에 발생했다고 했으며, 첫출혈 6~12 시간사이에서 재출혈 위험이 가장 높았다고 했다. Cooperative Aneurysm Study에서는 첫출혈후 3일내에 입원한 2265환자를 대상으로 재출혈은 첫출혈후 24시간 내에 4.1%로서 가장 많았으며 그 다음 48시간 동안은 하루에 1.5%씩 감소한다고 했으며, 2주내에 누적 재출혈율은 19%라고 하였다.²¹⁾ Juvela¹⁹⁾의 보고에서는 출혈후 9~16 일 사이에 수술한 환자들의 22.5%에서 재출혈이 있었으며, 이 중 17%는 출혈후 24시간 내에 나타났으며, 재출혈율이 가장 높았던 시기는 출혈후 첫 24시간 이내와 첫 주말로서, 14일에 누적 재출혈율은 27.7%라고 하였다. Kassell 등²³⁾은 72시간 내에 수술 받은 환자들의 5.7%에서 재출혈이 있었으며, 11~14일 사이에 수술 받은 환자들의 13.9%에서 재출혈이 있었다고 하였다. 첫출혈후 2주내에 재출혈의 누적 발생빈도는 19~27.7%,¹⁹⁾²¹⁾ 4주째에 재출혈의 누적율은 37%로 보고되고 있다.³⁵⁾ Winn 등⁵⁰⁾은 수술치료를 받지 않은 전교통 혹은 후교통동맥류 환자 364예를 대상으로 21년간 추적 조사결과 6개월에 누적 재출혈율은 50~60%, 그 이후에는 1년에 3%, 첫10년 간 재출혈율은 3.5%라고 하였다. 이상의 일련의 보고들은 대상환자, 수술시기 등에 따라 재출혈의 발생빈도에서 차이를 보였으나, 재출혈은 첫출혈후 24시간 이내에 가장 많이 발생했다. 
   내원 전 혹은 전원 중에 발생한 재출혈을 포함시킨다면 실지 재출혈이 가장 많이 발생하는 시기는 더욱 짧아진다. 최근 Ohkuma 등³⁸⁾은 뇌지주막하출혈후 24시간 내에 입원한 273예를 대상으로 신경외과적 치료 전에 발생한 재출혈에 대한 조사 결과 13.6%가 구급차에서 혹은 지역 관련병원에서 재출혈을 했으며, 재출혈 환자의 77%는 첫 출혈 2시간 내에, 23%는 첫출혈 2~8시간 사이에 발생하여 치료 전에 재출혈 발생율은 첫출혈 2시간 이내가 가장 높았다고 하였다. 비록 병원 도착 전에 재출혈율이 13.6%라고 하였으나, 병원 도착 전에 재출혈로 사망한 환자들과 병원 도착전 임상 상태가 불량했던 환자들의 27.8%에서 그 원인이 재출혈이란 점을 고려한다면, 병원 도착 전에 재출혈은 예상보다 더 자주 발생한다고 할 수 있다.¹⁰⁾ 

2. 거대동맥류로 부터 재출혈
   거대동맥류로 부터 재출혈에 대한 보고는 드물지만, 최근 Khurana 등²⁴⁾은 직경 25~60 mm 크기의 거대동맥류 파열 환자 109예를 대상으로 재출혈에 대한 조사 결과 전체 재출혈은 31예(28%)에서 있었으며, 첫 재출혈 일을 확인할 수 있었던 30예 중 19례(63%)에서 첫출혈후 15일 이내에 발생했다고 하였다. 또한 첫출혈후 7일 이내에 입원한 환자 63예에서 재출혈의 누적 발생빈도를 조사한 결과 입원 당일 4.8%, 입원 7일째 15.7%, 2주째 18.4%에서 발생했다고 하였다. 그러나 거대동맥류에서 이러한 재출혈 발생빈도는 병원 도착 전에 사망한 환자들, 환자의 임상상태가 불량하였거나, 뇌혈관촬영을 하지 못해 전원 되지 못했던 환자들이 모두 제외되었기 때문에 실지로 재출혈의 발생빈도는 적게 평가되었다고 할 수 있다.

3. 박리성동맥류
   박리성동맥류는 재출혈율이 높고 재출혈시에는 사망률이 높아 조기치료가 필요하다. 동맥류의 팽륭부위는 엷은 외막(adventitia)과 섬유성조직(fibrinous tissue)으로 되어 있으면서 혈관내막(intima)과 혈관내층(media)이 파괴(disrution) 되어 있어, 동맥류의 급격한 성장이 진행될 수 있으며 수술시 쉽게 동맥류가 터질 수 있다.³⁷⁾ 
   추골기저동맥의 박리성동맥류 파열로 인한 뇌지주막하출혈후 재출혈율은 71.4%, 재츨혈 환자의 56.7%는 출혈 24시간 내에, 치료받지 않으면 1주내에 80%가 재출혈 한다.³⁴⁾ 내경동맥의 박리성동맥류는 전체 지주막하출혈의 0.3%, 원인이 확인 안 된 지주막하출혈의 3.1%를 차지한다. 내원 전에 재출혈율은 72%, 동맥류의 wrapping 혹은 clipping을 받았던 환자들 중 50%는 수술후 동맥류의 팽륭(bulging) 혹은 재출혈이 발생한다.³⁷⁾

4. 뇌동맥류 치료후 재출혈 발생빈도
   뇌동맥류의 clipping은 재출혈 예방에 효과적이지만 동맥류잔류(aneurysmal rest)시에는 동맥류의 재성장으로 인해 재출혈이 발생할 수 있다.¹¹⁾²⁹⁾ 추적 뇌혈관 촬영상 뇌동맥류의 불완전 clipping은 4%, 잔류동맥류는 3.6~4%로 보고 되고 있으며 동맥류의 완전한 clipping 후에도 동맥류의 재성장 및 재출혈은 나타날 수 있다.^7)11)29) clipping 후 재출혈은 1~3.7%로 보고 되고 있다.⁷⁾¹¹⁾ Feuerberg 등⁷⁾은 수술후 동맥류가 남은 환자들에 대해 8년간 추적조사 결과 재출혈율은 3.7%라고 하였으며, 불완전 clipping을 받은 환자에서 년간 재출혈율은 0.38%, 동맥류가 일부 남은 환자에서는 년간 재출혈율 0.79%라고 하였다. 동맥류 wrapping시에는 6개월 내 재출혈율은 8.6%, 6개월 이후에 년간 재출혈율은 1.5~4.5%이다.³³⁾⁴⁶⁾ 
   파열된 동맥류를 Guglielmi detachable coils(GDC)를 이용하여 치료했을 때 48%에서 동맥류 폐쇄를 완전히 시킬 수 없다.³⁾ 또한 코일 덩어리의 틈새내로 지속적인 혈류의 흐름이 있을 수 있어 뇌혈류를 증대시키고자 할 때 재출혈의 위험이 잔존한다. 뇌동맥류의 코일색전술 후에 지연성 재출혈율은 년간 0.6~2%까지 보고되고 있다.⁵⁾³⁰⁾ Byrne 등⁵⁾은 코일색전술을 받은 뇌동맥류파열 환자 317예를 평균 22.3개월 추적 조사한 결과 추적 혈관촬영을 받았던 259개의 동맥류 중 38개(14.7%)에서 뇌동맥류가 재발되었으며, 재출혈은 4예에서 나타났다고 하였다. 년간 재출혈 발생율은 첫해에는 0.8% 그 다음해에는 0.6%, 색전술후 3년째에는 2.4%라고 하였다. 코일색전술후 완전히 폐쇄되지 않은 동맥류의 7.9%에서 재출혈이 있었으며, 완전히 폐쇄된 동맥류라 하더라도 0.4%에서 재출혈이 있었다고 하였다.⁵⁾ 
   뇌동맥류의 clipping 및 코일색전술후 재출혈율은 장기 추적 결과 비슷한 비율이나, 코일색전술 후에는 뇌동맥류가 완전히 막혀졌는지에 대한 근거가 불확실하고, 또한 불완전 폐쇄시 코일 compaction, 이동(migration) 혹은 뇌동맥류의 재성장 등이 나타나 지속적으로 혈관촬영을 해야 하며, 재출혈로 인해 clipping을 하는데 코일로 인한 기술적 문제가 있다.³⁰⁾ 

5. 재출혈의 위험인자
   재출혈의 위험은 동맥류벽의 압력경사(pressure gradient)가 증가할 때 높아진다.³⁶⁾⁴³⁾ 이러한 경벽압(transmural pressure)은 수축기혈압과 두개강내압의 차이에 달려있다(경벽압=평균동맥압-두개강내압).^2)36)43) 따라서 수축기혈압의 증가 혹은 두개강내압의 감소에 의해 경벽압경사(transmural prerssure gradient)가 증가하면 재출혈 위험이 높아지게 되며, 뇌동맥류 파열 후에 증가된 두개강내압을 mannitol이나 요추천자 혹은 뇌실외배액술로 뇌압을 낮추면 재출혈 위험이 높아지게 된다.^36)39)43)
   Ohkuma 등³⁸⁾이 병원 도착 전에 재출혈의 위험인자에 대한 보고에서 재출혈군에서 재출혈 발생 20분전에 검사한 수축기혈압이 비재출혈군에서 전원 중에 검사한 수축기혈압에 비해 높았으며 특히 수축기혈압이 160 mmHg 이상이 병원 도착 전에 재출혈의 위험인자라고 하였다. 지혈관여변수(hemostatic parameters)들은 재출혈과 관련이 없다고 하였으나 재출혈 전에 검사한 혈소판 기능의 감소는 입원 환자들의 재출혈에 관여하는 것으로 이미 알려져 있다.¹⁰⁾²⁰⁾
   Paré등³⁹⁾은 뇌동맥류 파열이 확인된 128예를 대상으로 재출혈의 위험인자에 대한 다중회기분석 결과 뇌실외 뇌척수액 배액, 불량한 임상상태, 뇌동맥류 크기를 들었다. 뇌실확장이 없었던 환자에서는 뇌실외 뇌척수액 배액시 재출혈은 없었지만, 뇌실확장이 있었던 환자에서는 42.9%에서 재출혈이 발생하여 뇌실외 뇌척수액 배액시 재출혈이 위험은 뇌실확장 유무가 재출혈 위험의 유일한 변수라고 하였다. 뇌실외 뇌척수액 배액은 뇌압을 낮추고, 동맥류의 경벽압을 증가시켜, 이미 파열된 동맥류에 외부자극을 줌으로써 재출혈을 유발시킨다.³⁶⁾
   동맥류 크기와 재출혈과의 관계에 대한 보고는 드물지만 동맥류 크기도 재출혈의 위험요소라고 여기고 있다.⁶⁾ 생리역학적연구(physiomechanical study)상 동맥류벽의 스트레스는 동맥류의 반경에 비례하므로 동맥류벽의 파열부위가 크면 생물역학적 요소(biomechnical factor)에 의해 쉽게 재출혈하기 쉽기 때문이다.⁶⁾
   일반적으로 불량한 임상등급, CT상 뇌지주막하출혈의 증가, 뇌혈관촬영상에 보이는 혈관연축 등의 소견은 첫출혈 정도가 심할 때 나타나는 소견으로 재출혈의 위험요소로 알려져 있다.^{1)17)32)42)48)} 이러한 심각한 출혈 상태는 첫출혈 당시의 동맥류 파열 정도가 크기 때문으로 보며, 불량한 임상등급은 동맥류의 파열이 심하여 초래되는 첫출혈의 중증상태와 연관 있으므로 재출혈과 관련된다.^{1)17)32)39)42)}
   Fuji 등¹⁰⁾은 출혈 24시간 내에 입원한 179례를 대상으로 출혈 24시간 이내의 초조기 재출혈의 위험인자에 대한 조사 결과 마지막출혈 후 입원까지 시간이 빨랐던 환자, 입원전 재출혈이 있었던 환자, 내원시 수축기 혈압 200 mmHg이상이었을 때, 뇌실질내혈종 혹은 뇌실내혈종을 동반했을 때, 내원 당시 HHG IV-V 환자, 마지막 출혈 후 6시간 내에 뇌혈관촬영을 받은 환자에서 재출혈 위험이 높았다고 했다. 다중회기분석 결과 초조기 재출혈의 독립인자로서 혈소판 응집력저하(platelet hypoaggregability), 마지막 출혈후 입원까지 시간이 짧았을 때, 트롬빈-항트롬빈 복합체(thrombin-antithrombin complex)가 매우 높았을 때라고 하였다. 최근 Lee 등²⁷⁾의 보고에서도 재출혈의 위험인자는 출혈후 2시간 내에 입원, 임상등급 HHG IV-V, 입원전에 재출혈의 과거병력이 있었을 때, 뇌CT상 뇌실질내혈종 혹은 뇌실내출혈의 동반이라고 했으며, 다중회기분석 결과 재출혈 위험의 독립인자는 입원전 재출혈 병력이라고 하였다. 과거 재출혈의 병력이 있었던 환자의 39%에서 재출혈이 발생했으며, 재출혈의 과거력이 없었던 환자에서 재출혈율은 4%로 현저한 차이를 보였다고 하였다. 
   뇌혈관촬영 중에 뇌동맥류의 재출혈 발생빈도는 0.02~3.3%로 보고 되고 있다.^24)25)47) Komiyama 등²⁵⁾은 뇌혈관촬영 중에 재출혈한 환자의 89%는 출혈 6시간 내에 뇌혈관촬영을 했을 때 나타났다고 했다. 주로 중대뇌동맥류와 내경동맥류가 뇌혈관촬영 중 재출혈이 잘되는데 그 이유는 해부학적으로 혈관내 압력이 직접 내경동맥으로부터 중대뇌동맥으로 전달되며, 혈관촬영 시에는 내경동맥의 혈관내압이 급작히 증가하기 때문에 내경동맥류에서 재출혈이 잘 발생할 수 있으며, 이러한 압력 변화는 또한 중대뇌동맥 영역으로 전해질 수 있기 때문이라고 하였다.²⁵⁾ 
   이상의 결과들을 요약하면 재출혈 위험인자들은 첫출혈후 수축기혈압의 증가, 불량한 임상상태 및 중증의 출혈상태, 뇌실외 뇌척수액 배액술, 혈소판 기능감소, 출혈 초기에 뇌혈관조영술, 동맥류 크기 등을 들 수 있다. 또한 출혈후 입원까지 시간이 매우 빨랐거나, 입원전 재출혈이 있었던 환자, 과거 동맥류 파열의 병력을 가졌던 환자들에서 재출혈이 높았다.

6. 재출혈 예방
   최근 뇌동맥류에 대한 조기수술 정책으로 재출혈은 많이 감소되었으나, 동맥류 파열 환자의 15%는 초조기 재출혈로 인해 여전히 궁극적인 치료기회를 잃는다.¹⁴⁾ 뇌동맥류 파열 후 진단 받은 환자들의 20~40%는 과거 warning leak의 병력이 있으며⁹⁾¹⁸⁾ 따라서 이러한 점을 고려하면 첫출혈후 24시간 이내의 초조기 재출혈을 수술로 예방할 수 있는 환자들은 첫출혈후 생존자의 50~65%정도이다.⁴²⁾ 
   Epsilon-aminocapric acid(EACA)와 tranexamic acid 같은 항섬유소용해제(antifibrinolytic agent)를 사용하면 2주 동안 재출혈을 50%쯤 감소시킬 수 있다.²²⁾⁴⁴⁾ Hillman 등¹⁴⁾은 내원 즉시 tranexamic acid를 출혈 후 3일 이내 단기간 사용하여 이러한 초조기 재출혈율을 10.8%에서 2.4%로, 재출혈로 인한 사망율은 80% 까지 감소시켰으며, 이로 인한 혈관연축이나 허혈성 신경학적 증상은 증가하지 않았다고 하였다. Rosenrn 등⁴²⁾도 EACA로 치료를 받은 환자에서 재출혈율 8.3%, 받지 않은 환자에서 재출혈율 20%로서 EACA 사용군에서 재출혈율이 현저히 감소하였다고 하였다. 동맥류 파열후 초기 3~4일 동안에 발생하는 재출혈의 위험을 효과적으로 줄이기 위해서는 단기간의 항섬유소용해제의 사용이 필요하다.¹⁴⁾²⁸⁾ 그러나 항섬유소용해제는 지주막하 응혈의 청소(clearance)를 저하시켜 혈관연축을 일으키는 인자의 영향을 연장시킴으로서 허혈성 뇌병변을 증가시킬 수 있다. 또한 임신, 심부정맥 혈전증, 폐색전증 및 응고장애(coagulopathy)가 있는 환자에서는 사용해서는 안된다.⁴⁴⁾ 
   Barnett 등²⁾은 재출혈을 줄이기 위해서는 동맥벽에 가해지는 압력경사를 줄여야 하며, 따라서 동맥류의 경벽압을 낮추기 위해서는 뇌압이 정상인 경우에는 환자를 침상에서 편평한 자세(flat)를 유지시켜 두개강내압을 최대로 하는 것이 재출혈 예방에 도움이 된다고 하였다. 동맥류의 터진 부위를 덮고 있는 얇고 손상받기 쉬운 혈소판-섬유소 응혈은 특히 생체역학적 스트레스(biomechanical stress)를 받기 쉽기 때문이다.³⁹⁾ 만약 뇌압이 높아 뇌실외 뇌척수액 배액이 필요하면 과배액(overdrainage)에 따른 재출혈 위험을 줄이기 위해 15 mmHg 이상 될 때에만 배액을 조심스럽게 하는 것이 재출혈 위험을 피할 수 있다.²⁾ 뇌압이 25 mmHg에서는 뇌척수액 배액은 재출혈 위험을 더 이상 증가시키지는 않는다.⁴⁸⁾ 혈압조절은 평소 혈압이 정상인 환자에서는 110 mmHg 이하, 고혈압 환자에서는 150 mmHg이하로 유지 시키는 것이 재출혈 방지에 도움이 되며, 혈압을 올리는 어떠한 자극도 피해야 한다.²⁾
   조기수술이 재출혈 예방에 도움이 되지만, 첫출혈 당일 재출혈율이 가장 높으며, 이러한 초조기 재출혈의 위험을 예방하기 위해서는 응급상황에 입각한 보다 적극적인 초조기수술이 필요할 수 있다. Laidlaw 등²⁶⁾은 동맥류 진단 후 24시간 내에 모두 수술을 하였으며, 수술 환자의 85%가 내원 후 12시간 내에 수술을 했다고 하였다. 뇌실질내혈종, 경막하혈종, 수두증을 동반했을 때는 응급상황에 준하여 수술이 필요하지만, 모든 동맥류를 재출혈 위험 때문에 초조기 수술을 해야 한다는 점에 대해서는 논란이 된다. 출혈후 응급으로 하는 뇌혈관조영술은 재출혈의 위험이 있으며, 출혈후 적절한 안정 및 혈압조절을 해야 하며, 필요하면 심폐소생술 까지 해야 하며, 초조기수술의 위험이 조기수술의 위험 보다 더 높지 않다는 확실성이 없으며, 경험 있는 신경외과 의사가 항시 응급선상에 대기하기는 어렵다. 따라서 응급상황하에서 시행하는 초조기수술의 역할에 대해서는 임상적 검정이 더 필요하다.⁵¹⁾ 
   삼차원 뇌전산화단층 혈관촬영은 출혈 6시간 내에 시행하는 뇌혈관촬영이 재출혈을 유발시킬 수 있다는 점에서 재출혈을 줄이기 위한 진단적 대안이 될 수 있다. 혈관내수술에 대해 Graves 등¹²⁾은 동맥류파열 3일 이내에 GDC 색전술후 6~36 개월 까지 추적조사 결과 재출혈은 없었으며, 뇌동맥류파열후 GDC 색전술은 조기 재출혈을 예방할 뿐 아니라 적극적 혈류역학적 치료를 가능하게 할 수 있다고 하였다. 비록 고무적인 결과이기는 하나 대상 환자가 적었고, 더 많은 임상적 비교조사에 의한 검정이 필요하다. 그러나 전신마취가 위험한 조건이거나, 뇌동맥류의 위치나 복잡성 때문에 조기 clipping이 여의치 않을 때 혈관내수술은 재출혈을 감소시킬 수 있는 대안이 될 수 있다.