급성기 뇌경색 환자의 치료

1. 재관류
   뇌허혈은 뇌의 특정 부위의 혈액을 공급하는 뇌혈관의 폐쇄에 의해서 발생한다. 따라서 가장 이상적인 치료는 재관류(reperfusion) 요법으로서 막힌 혈관을 재개통 시키거나 막힌 부분을 우회하는 것이다. 재관류 용법의 핵심은 혈류가 차단된 부위가 완전한 뇌경색으로 진행하기 전에 빨리 이루어 져야 한다는 것이다. 다음과 같은 재관류 치료요법이 있다.

1) 혈전용해(Thrombolysis)
   1995 년 미국에서 혈전용해용법에 대한 아주 희망적인 연구 보고가 있은 후 많은 의사들은 급성기 뇌졸중의 치료가 아주 쉬워질 거라는 생각을 했었다. 이 방법은 recombinant tissue-type plasminogen activator(rt-PA)라는 약제를 정맥으로 투여하는 것으로서, 대략 5~10%정도의 뇌출혈 혹은 사망 등의 부작용을 가지고 있다. 응급상황에서 치료 대상을 정하는 데는 신경학적 검사와 발생 시간의 추정 그리고 컴퓨터 단층촬영의 결과를 이용하는데 현재의 기준으로는 뇌졸중 환자의 10% 미만이 rt-PA의 투여 대상이 된다는 문제가 있다. 또한 약제의 투여에 대한 결과도 다양하게 나타나는데 일부 연구에서는 National Institute of Neurological Disease and Stroke(NINDS)의 결과¹⁾와 유사하게 나타나고, 일부 연구에서는 부작용의 비율이 기존의 결과 보다 높게 나오기도 한다.²⁾ 이렇게 결과가 다르게 나오는 데는 여러 가지 이유가 있다. 예를 들어 치료 대상에 해당하는 신경학적 이상이 있고 컴퓨터 단층 검사가 정상인 환자가 뇌졸중이 아닐 수도 있고, 뇌졸중이라 하더라도 이미 혈전이 없어진 후인 경우도 있고, 일부 혈전은 혈전 용해에 전혀 반응 안 하는 경우도 있기 때문이다. 또한 이미 뇌경색이 진행되어 버린 경우도 치료에 반응을 보이지 않는다. 치료의 기준으로 정한 발생 후 3시간이라는 기준이 다양한 환자의 양상을 모두 충족시키지 못한다는 문제가 있다.
   최근 Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Ⅱ trial(PROACT Ⅱ)라는 연구에서 뇌졸중 발생 후 6시간 내에 이루어지는 혈관조영(angiography)을 통한 동맥내 혈전용해요법이 매우 효과적이라는 결과가 있었다. 이 연구에서 prourokinase와 헤파린을 투여한 경우에 재관류율이 66% 에 달하여 헤파린 만을 투여한 경우인 18% 보다 월등히 효과가 우월한 것으로 나타났고 환자의 회복에도 큰 도움이 된다는 보고를 하였다.³⁾ 하지만 이 방법도 발생 후 치료에 이르는 6시간 안에 혈관조영검사와 약물 투여가 모두 이루어 져야 한다는 제한점이 있어 고도화된 뇌졸중 치료팀을 운영하는 병원에서만 가능하다는 단점이 있다.
   최근 들어 뇌영상학적 검사 방법들은 많은 발전을 이루었다. 특히 확산, 관류 뇌자기 공명검사 및 혈관조영검사(diffusion and perfusion MRI with MRA), 혈관조영검사가 가능한 컴퓨터 단층촬영검사(CT angiography), 경두개 초음파 검사(Transcranial Doppler Ultrasonography, TCD) 등을 예로 들 수 있다. 이러한 검사법들은 이미 뇌경색이 진행된 부위 혹은 혈류가 감소되고 있는 부위 및 혈전의 위치와 존재 유무를 파악하여 치료 대상 환자를 정하는데 많은 도움을 준다. 다시 말해서 컴퓨터 단층 촬영검사의 결과만 가지고 치료방법 및 대상을 정하던 시대에서 새로운 뇌영상학적 검사를 통하여 보다 정확한 뇌졸중의 위치 및 병인을 파악하여 치료 방법을 결정하는 시대로 넘어가고 있다.
   최 근에는 정맥내 rt-PA 투여한 후 혈관의 재개통이 이루어 지지 않으면 동맥내 혈전용법을 시행하는 연구가 이루어 지고 있다. 또한 신경보호약제(neuroprotective agents)들이 혈전용해 치료와 병용되어 연구되고 있다. rt-PA이외의 약제로 platelet glycoprotein(GP) IIb/IIIa inhibitor가 rt-PA 대신 이용되거나, rt-PA 투여 후 혈전용해를 돕고 white-platelet thomboemboli의 생성을 억제하는 연구가 이루어지고 있다. 혈전을 직접 제거하는 방법도 연구되고 있다.⁴⁾ 혈전과 함께 심각한 동맥경화성 병변이 있는 경우 혈전 용해 후에 생길 수 있는 혈전의 재형성을 막기 위하여 혈관성형술이 시도되고 있다.
   최근 tissue plasminogen activator가 허혈성 뇌병변에서 excitotoxicity기전을 통해 신경손상을 일으킨다는 보고가 있는데, 흡혈박쥐(desmodus rotundus)의 타액에서 추출된 Desmoteplase(D rotundus saliva plasminogen activator, DSPA)는 fibrin cofactor가 있어야만 선택적으로 작용하며 excitotoxicity 등이 없는 것으로 보고되었다.⁵⁾ 향후 임상연구를 통해 rt-PA를 대신할 수 있는 치료제가 될 수 있는 지는 지켜봐야 할 것 같다.

2) Augmenting blood flow to ischemic regions
   뇌혈관이 막혀 있는 경우라도 측부순환혈관들(collateral vessels)을 통하여 손상된 뇌신경부위에 혈액을 공급할 수 있다. 뇌경색 초기에 혈압을 올리는 것이 환자의 증세를 경감시킨다는 연구도 있다. 급성기 뇌졸중 환자들은 치료를 위해 금식을 시키는 경우가 많은데 이런 경우 저혈류 상태(hypovolemia)가 문제가 될 수 있다. 혈액양을 증가 시키고 혈압을 적절히 유지하는 것 등이 측부순환을 통한 혈액공급을 원활이 할 수 있는 방법이다. 최근에 정맥을 통한 알부민(albumin)의 투여가 뇌경색 치료에 도움이 된다는 보고가 있지만 그 기전은 아직 분명히 밝혀지지는 않았다.

2. 신경보호치료(Neuroprotection)
   이론적으로 신경보호제를 투여하여 허혈상태의 뇌신경조직의 산소와 영양분에 대한 요구량을 감소시켜 뇌신경조직의 손상을 줄이는 것이 아주 이상적인 치료 방법이 될 수 있다. 이러한 방법은 재관류 치료법을 시도 할 수 있는 시간적 여유를 더 확보할 수 있게 할 수도 있다. 그러나 아직까지 이런 목적을 만족시킬 수 있는 치료법은 개발되지 않고 있다.⁶⁾
   현재로는 가장 전통적인 방법의 하나인 저체온 요법(hyperthermia)이 가장 효과적으로 보고 되고 있다. 저체온은 대사요구량(metabolic demand)을 감소 시킬 수는 있으나 급성기 중증 뇌졸중 환자에게 시도하기에는 어려움이 있다. 최근 중등도 저체온요법(moderate hypothermia)에 대한 연구가 진행 중이다.
   기존의 신경보호제에 대한 연구는 많은 문제점이 있다. 이미 경색이 진행된 뇌신경부위는 치료의 도움을 받을 수 없고, 혈관이 완전히 막혀 있는 경우는 투여 된 약제가 병변부에 이르지를 못하며 백질부의 병변은 신경세포보호제로 효과가 없다는 것등이다. 이러한 점이 고려되지 않은 상태에서 연구가 이루어졌다. 그리고 환자의 회복에 대한 평가 방법에도 문제가 있다. 예를 들어 뇌피질부(cortex)의 회복은 신경심리검사(neuropsychological testing)를 통하여 평가가 가능한데 현재의 뇌졸중의 척도검사(stroke scale)는 인지기능 및 행동변화 대한 평가가 불가능하다는 문제가 있다. 또한 뇌경색 부위. 혈류감소 부위 및 페쇄된 혈관에 대한 정확한 평가가 없는 연구가 대부분이다. 가급적 손상된 뇌피질부의 측정이 가능하며 혈관이 재개통된 환자를 대상으로 하는 것이 가장 이상적이다. 최근 혈관이 폐쇄된 환자의 경우, 혈전용해 혹은 혈전제거를 시행한 후 신경보호제를 사용하는 것이 효과적이라는 보고가 있다.

3. Modifying coagulation：anticoagulants and antiplatelet agents in patients with acute stroke
   급성기 뇌졸중 환자의 치료에 있어 항응고제는 아직까지는 효과적이지 못하다는 평가가 대부분이다. 단 ORG10172라는 heparinoid의 사용연구에서 일부 대혈관질환을 가진 환자군에서 효과가 있다는 보고가 있다.⁷⁾ 이 연구에서 대혈관 질환군은 두개강내 대혈관의 협착 혹은 폐쇄 그리고 경동맥의 협착을 가진 환자들을 포함한 것이었다. 헤파린(Heparin)은 뇌정맥동 혈전증(cerebral venous and dural sinus thrombosis)의 치료에는 효과적이다. 헤파린과 저분자량 헤파린(low molecular weight heparin)은 모두 급성기 뇌졸중 환자에게서 생기는 심부정맥혈전증(deep vein thtombosis)과 폐색전증(pulmonary embolism)의 예방에 도움이 된다.
   아스피린과 기타 다른 혈소판기능억제제들(Ex：clopidogrel, modified-release dipyridamole)이 급성기 뇌경색의 치료에 효과적이라는 연구들이 있지만 아직 까지도 정확한 평가가 필요한 상태이다. GPⅡb/Ⅲa 억제제가 가장 기대를 받고 있는 약제이다. 이 중 Abciximab과 같은 혈관투여가 가능한 약제는 혈전용해술 후 재발을 막아주고 혈전을 용해 할 수 있다고 한다. 많은 연구가 필요한 약제이다. 경구로 투여되는 GPⅡb/Ⅱa 억제제는 출혈의 부작용이 너무 많은 것으로 보고 되고 있어 아직 대규모의 연구는 이르다고 할 수 있다. 
   Ancrod와 arginine esterase는 섬유소용해능력(fibrinolytic capability)이 있어 사전 연구 등에서 뇌졸중의 치료에 효과가 있을 것이라는 보고가 있다. 섬유소(fibrin)은 혈전 형성에 중요한 역할을 한다. 섬유소원(fibrinogen)을 빠르게 감소시키는 것이 혈전용해에 도움이 되며, 섬유소원은 분자량이 큰 단백질로 혈액의 점도를 상승 시키기 때문에 섬유소원을 감소시켜 혈액 점도를 줄이고 혈류상태를 개선시킬 수 있다. 이런 이유로 이 약제에 대한 연구가 보다 더 필요하다. 

뇌졸중 예방

1. 외험인자의 조절(Risk factor modification)
   뇌졸중의 일차, 이차예방은 심혈관 질환과 뇌졸중의 위험 인자들을 조절하는 것이 가장 보편적이 방법이다. 적절한 혈압조절, 당뇨 환자들의 혈당조절, statin 제제를 이용한 고지혈증의 치료, 과체중의 조절 그리고 적당한 운동 등이 가장 효과적인 예방법이다. 
   혈압조절에 있어 수축기 혈압의 조절이 가장 중요하다. 혈압약도 일부 약제들이 다른 약제 보다 효과적이라는 보고가 있다. 많은 위험 요인들이 유전적으로 결정되어 있기 때문에 뇌혈관 혹은 심혈관 질환을 가진 경우, 그리고 동맥경화의 위험인자 들이 있는 경우는 가까운 혈연관계의 가족들의 위험요인을 철저히 조사하고 치료 예방하는 것이 가장 중요하다.

2. Surgery and angioplasty with stenting of severely stenosed arteries
   North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial(NASCET)⁸⁾⁹⁾과 European Carotid Surgery Trial(ECST)¹⁰⁾¹¹⁾의 연구에 따르면 경동맥 협착이 심하며 이로 인한 뇌허혈 증세가 있는 경우 경동맥 협착의 수술적 조치는 매우 효과적이다라고 할 수 있다. 수술 후의 뇌졸중 재발률은 약물 치료만 한 경우 보다 의미 있게 감소하였다. 하지만 아직까지는 뇌허혈 증세가 없는 경동맥 협착 환자에 대한 수술 여부에 대한 논란은 남아있다. 가장 이상적인 경우는 수술적 위험성이 적고 심한 경동맥 협착이 있는 환자를 대상으로 아주 숙련된 외과의사에 의해 수술이 이루어지는 것이다. 가능한 수술과 관련된 morbidity와 mortality가 적은 경우에만 시행되어야 한다. 수술과 관련된 고위험군은 다음과 같다. 1) 혈관의 구조적인 문제로 수술이 어려운 경우：병변이 너무 광범위한경우(very long lesion), 혈관 분지가 너무 높게 이루어 지는 경우(high bifurcation), 혈전이 많이 존재하는 경우 2) 내과적 이상(medical comorbidities)이 많은 경우：관상동맥질환, 고혈압, 당뇨병, 폐,신장, 간질환 등 3) 신경학적 위험요인들：뇌경색의 병변이 너무 큰 경우 등이다. 
최근 두개강 내외의 경동맥 혹은 추골동맥에 대한 혈관 성형술(angioplasty)과 스텐트(stent) 시술법이 매우 빠르게 발전하고 있다.¹²⁾ 경동맥 및 두개강내 혈관 협착에 대한 혈관성형술 및 스텐트 시술의 안정성과 효과에 대하여 많은 연구가 이루어 지고 있고 향후 정확히 평가 되야 한다.

3. 혈액 응고 기전에 작용하는 약제들(Agent that modify coagulation)

1) 항혈소판제제(Antiplatelet agents)
   아스피린과 다른 항혈소판제제가 급성 심근경색의 예방에 도움이 된다는 것은 잘 알려진 사실이다. 이런 약제들이 또한 뇌졸중의 이차예방에 도움이 되는 것은 분명하지만 여러 연구를 살펴보면 아직 까지 어떤 종류의 뇌졸중환자에게 더 도움이 될 것인지는 잘 알려져 있지 않다. 뇌졸중 이차 예방에 대한 여러 항혈소판제에 대한 무작위 대조 연구(randomized controlled trial)에 대한 메타분석(meta-analysis)에서 아스피린이 대조군보다 약 15% 정도의 뇌졸중 발생 감소 효과가 있다는 결론을 내렸다.¹³⁾ 티클로피딘(Ticlopidine hydrochloride), 크로피도그렐(clopidogrel), 디피리다몰과 아스피린의 복합제(aspirin combined with modified-released dipyridamole)이 아스피린 단독요법 보다 뇌졸중의 재발 방지 및 회복에 더 효과적이다. European Stroke Prevention Study 2(ESPS 2)¹⁴⁾는 6602명의 환자를 대상으로 대조군, 아스피린 단독 투여군(25 mg twice a day), 아스피린과 디피리다몰 복합제 투여군(25 mg of aspirin plus 200 mg of modified release dipyridamole twice a day)으로 나누어 연구하였다. 상대적 위험도의 감소율(relative risk reduction)이 아스피린단독 투여는 13.2%였고, 디피리다몰은 15.4%이고, 두 약의 복합제를 투여한 경우에는 24.4%이라는 결과를 발표하였다. 티클로피딘은 다른 약제보다 혈액학적 부작용이 많은 것으로 알려져, 유사한 구조를 가지면서 부작용이 적은 크로피도그렐이 많이 사용되고 있다. 이와 같이 최근에는 항혈소판제의 2가지 복합이 1가지만 사용하는 경우보다 더 좋을 것이라는 연구가 많아 지고 있다.

2) 와파린(Warfarin) 
   와파린이 사용된 지는 50여년이 넘었지만 아직까지 뇌혈관 질환에 있어서의 치료효과에 대해서는 분명한 결론을 내리지 못하고 있었다. 다중 무작위 연구(multiple randomized trial)에 따르면 와파린은 심방세동(atrial fibrillation) 환자의 뇌졸중예방에는 효과적이라고 알려졌다. 후향성 비대조 연구(reprospective uncontrolled study)(Warfarin-Aspirin Symptomatic Intrcranial Disease study, WASID)¹⁵⁾에 따르면 심각한 혈관 협착이 있는 뇌졸중 환자의 예방에 와파린이 아스피린보다 더 효과적이라고 하였다. 하지만 가장 최근 발표된 무작위 대조 연구인 Wafarin-Aspirin Recurrent Stroke Study¹⁶⁾에 의하면 아스피린과 와파린은 뇌졸중 예방에 있어 큰 차이가 없으며 오히려 아스피린이 약간 더 효과적이다라는 경향을 보고하였다. 최근에는 항혈소판제와 항응고제를 같이 사용하는 것이 특정 환자군에는 효과가 있을 수 있을 것이라는 연구가 있지만 출혈 등의 부작용도 많아진다는 문제점도 있다.
   아직까지 급성기 치료가 뇌졸중 이차예방에 미치는 영향에 대한 연구는 부족한 편이다. 예를 들어 WARSS 연구에서, 금성기 치료에서 일부는 항혈소판제를 투여하였고 일부는 헤파린을 투여 받았으며 한달 후 아스피린 혹은 와파린을 투여 받았다. 이들 치료 대상 환자를 4군(아스피린/아스피린, 아스피린/와파린, 헤파린/아스피린, 헤파린, 와파린)으로 분류하여 분석하기에는 환자수가 너무 부족하였다. 다른 연구에서는 급성기 치료에 혈전용해제를 사용하고 나서 이후 어떤 약제를 투여해도 모두 예후에는 차이가 나지 않았다는 보고도 있다. 앞으로의 연구는 급성기 치료가 뇌졸중의 예방약제의 효과의 판정에 미치는 영향을 반드시 고려해야 한다.

3) Ximelagatran
   심방세동은 전체 허혈성 뇌졸중 원인의 15~20% 정도를 차지 할 정도로 많은 비중을 차지하며, 그 예방에 있어서는 아직까지도 와파린이 가장 효과적이라고 알려져 있다. 와파린은 사용에 많은 제한 점이 있는데, 예를 들어 자주 혈액검사를 해야 하고, 용량조절이 까다로우며, 태아의 기형을 만들 수 있고, 다른 약제와의 상호작용이 많고, 기타 음식물 섭취에도 주의를 기울여야 하는 점 등이다. 이런 이유로 실제 대상 환자의 1/3 정도만이 와파린을 복용하고 있다. Ximelagatran은 melgatran의 전구 약물로서 직접 thrombin을 억제하는 효과를 가지고 있다. Thrombin은 혈액 응고 기전의 마지막 단계로서 fibrinogen으로부터 fibrionopeptide를 분리하여 fibrin을 형성한다. Ximelagatran은 장에서 흡수되어 melagatran으로 전환되는데 혈중에서 대사 되거나 혈장단백질과 결합하지를 않아 80%이상이 신장으로 배설 된다. 반감시가 4~5시간 정도 되어 하루에 2번 정도 경구 투여 해야 한다. 대규모의 임상 연구(3상)이 시행되었는데 각각 SPORTIF Ⅲ, Ⅴ(The Stroke Prevention using the ORal direct Thrombin Inhibitor ximelagatran in patients with nonvalvular atrial Fibrillation)이다. 각각 open-label 3407명, double-blind 3922명을 대상으로 Ximelgatran(36 mg bid/day)와 와파린(INR 2.0)의 뇌졸중 예방과 전신적인 색전증 예방에 대한 비교 연구를 시행하여 와파린과 유사한 정도의 상대 위험(relative risk) 감소가 있으면서 출혈의 부작용은 적은 것으로 보고 되었다. 부작용으로는 간기능의 저하가 보고 되었다. 따라서 보다 추가적인 연구를 통해서 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 와파린을 대신할 수 있는 지를 확인해야 할 것 같다.¹⁷⁾

4. 회복과 재활(Recovery and rehabilitation)
   최근에 뇌졸중 치료에 있어 가장 각광 받고 있는 분야는 회복을 촉진할 수 있는 방법에 대한 연구이다. Functional MRI imaging의 발전은 손상된 뇌신경조직의 회복을 정확히 평가 할 수 있도록 도와 주었다. 따라서 여러 약제들(amphetamine, serotonerigics, dopaminergics)의 효과, 물리치료, 작업치료 및 언어치료 등의 효과를 판정 할 수 있게 되었다. 예를 들어 selective serotonin reuptake inhibitor인 Fluoxetine이 편마비 환자의 대뇌 피질의 활성화에 도움이 된다는 연구가 있고¹⁸⁾ 반대로 일부 약제(haloperidol)들이 회복을 더디게 한다는 보고도 있다.

결     론

   뇌졸중 치료의 분야에 있어 많은 발전과 이를 뒷받침하는 뇌영상검사기술의 발전은 환자 및 의사에게 큰 희망을 주었다. 무엇보다도 중요한 것은 이러한 새로운 치료법과 기존의 치료법에 대한 철저한 검증과 과학적 분석을 통하여 보다 낳은 치료법이 개발될 수 있다는 것이다.

REFERENCES

1. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Eng J Med 333:1581-7, 1999

2. Katzan IL, Furlan AJ, Lloyd LE, Frank JI, Harper DL, Hinchey JA, et al. Use of tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke: the Cleveland area experience. JAMA 283:1151-8, 2000

3. Furlan AJ, Higashida R, Wechsler L, Gent M, Rowley H, Kase C, Pessin M, et al. Intra-arterial prourokinase fro acute ischemic stroke: the PROACT II Study: a randomized controlled trial. JAMA 282:2003-11, 1999

4. Bellon RJ, Putnam CM, Budzik RT, Pergolizzi RS, Reinking GF, Norbash AM. Rheolytic thrombectomy of the occluded internal carotid artery in the setting of acute ischemic stroke. AJNR 22:526-30, 2001

5. Gabriel TL, Andre S, Christopher B, Wolf-Dieter S, Robert LM. Vampire Bat salivary plaminogen activator (Desmoteplase): A unique fibrinolytic enzyme that does not promote neurodegeneration. Stroke 34: 537-43, 2003

6. Martinez-Villa E, Sieira PI. Current status and perspectives of neuroprotection in ischemic stroke treatment. Cerebrovasc Dis 11(suppl 1):60-70, 2001

7. The Publications Committee for the Trial of ORG 10172 in Acute Stoke Treatment (TOAST) investigators. Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (Danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. JAMA 279:1265-72, 1998

8. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NAS-CET) Collaborators. Beneficial effects of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. N Engl J Med 325:445-53, 1991

9. Barnett HJM, Taylor DW, Eliasziw M, Foxa J, Ferguson GG, Haynes RB, et al. The North American Symptomatic Carotid Endarterectectomy Trial Collaborators. Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis. N Eng J Med 339:1415-25, 1988

10. European Carotid Surgery Tialists' Collaborative Group. MRC European Carotid Surgery trial: interim results of symptomatic patients with severe (70-99%) or with mild (0-29%) carotid stenosis. Lancet 1:1235-43, 1991

11. European Carotid Surgery Tialists' Collaborative Group. Randomized trial of end-arterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid surgery Trial (ECST). Lancet 351:1379-87, 1998

12. Gomez CR, Orr SC. Angioplasty and stenting for primary treatment of intracranial arterial stenoses. Arch Neurol 58:1687-90, 2001

13. Sze PC, Reitman D, Pincus MM, Sacks HS, Chalmers TC. Antiplatelet agents in the secondary prevention of stroke: meta-analysis of the randomized control trials. Stroke 19:436-42, 1988

14. Diener HS, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 143:1-13, 1996

15. Chimowitz MI, Kokkinos J, Strong J, Brown MB, Levine SR, Silliman S, et al. The Warfarin-Asprin Symptomatic Intracranial Disease Study. Neurology 45:1488-93, 1995

16. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Fuvie KL, et al. for the Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study Group. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Eng J Med 345:1444-51, 2001

17. Graeme JH, Catharina JMK, John WE. Ximelagatran or Warfarin for Stroke Prevention in Patients With Atrial Fibrillation? Stroke 35:389-91, 2004

18. Pariente J, Loubinoux I, Carel C, Albucher JF, Leger A, Manelfe C, et al. Fluoxetin modulates motor performance and cerebral activation of patients recovering form stroke. Ann Neurol 50:718-29, 2001